Sie haben sechs Faktoren, eine begrenzte Menge Wirkstoff und eine Führungskraft, die diesen Monat eine Antwort will. Der vollfaktorielle Versuchsplan fällt aus. Die Frage ist, welches Screening Sie stattdessen fahren, und was Sie aufgeben, wenn Sie das günstigste wählen. Dieser Artikel vergleicht fraktioniert-faktorielle, Plackett-Burman- und definitive Screening-Designs am selben Sechs-Faktor-Problem, anhand echter Ergebnisse unserer Versuchsplanung.
Der Testfall
Eine Suzuki-artige Arylhalogenid-Kupplung mit sechs Faktoren: Temperatur (60 bis 100 °C), Katalysatorbeladung (0,5 bis 5 mol-%), Base-Äquivalente (1 bis 3), Wasseranteil (0 bis 0,3), Zeit (2 bis 16 h) und ArB-Äquivalente (1 bis 2). Antwortgröße: Ausbeute.
Alle Zahlen unten wurden für genau diese Faktordefinitionen berechnet. Nichts ist illustrativ.
Der Vergleich, in einer Tabelle
Der Designvergleich für das Screening-Ziel prüfte sechs Kandidaten. Die fünf, die für eine Screening-Entscheidung zählen:
| Design | Läufe | Auflösung | D-Effizienz | G-Effizienz | Geschätzte Power |
|---|---|---|---|---|---|
| D-optimal | 19 | VI | 0,990 | 0,826 | 0,979 |
| Definitives Screening (DSD) | 13 | VI | 0,799 | 0,933 | 0,850 |
| Vollfaktoriell 2^6 | 67 | Voll | 0,962 | 0,961 | 1,000 |
| Fraktioniert-faktoriell | 11 | III | 0,761 | 0,757 | 0,702 |
| Plackett-Burman | 8 | III | 1,000 | 1,000 | 0,176 |
Für ein DSD ist „Auflösung VI“ kein klassischer Begriff, weil ein DSD keine reguläre Fraktion ist; gemeint ist, dass die Haupteffekte weder mit Zweifaktor-Interaktionen noch mit quadratischen Effekten vermengt sind, während Zweifaktor-Interaktionen untereinander teilweise korreliert bleiben.
Zwei Dinge fallen auf. Der vollfaktorielle Plan mit 67 Läufen (64 Ecken plus 3 Zentrumspunkte) kauft Power 1,0 und jede Zweifaktor-Interaktion, zum fünffachen Laufaufwand des DSD. Und Plackett-Burman hat eine perfekte D-Effizienz von 1,000 und eine Power von 0,176. Das ist kein Widerspruch, und es ist das Nützlichste in dieser Tabelle.
Was Auflösung tatsächlich bedeutet
Auflösung beschreibt, welche Effekte von welchen nicht unterscheidbar sind. In einem fraktionierten Design fahren Sie eine Teilmenge des vollfaktoriellen Plans, und der Preis dafür ist, dass sich manche Effekte eine Spalte in der Modellmatrix teilen. Diese Effekte sind vermischt (aliased): Die Daten können sie nicht trennen.
- Auflösung III: Haupteffekte sind mit Zweifaktor-Interaktionen vermischt.
- Auflösung IV: Haupteffekte sind frei von Zweifaktor-Interaktionen, aber Zweifaktor-Interaktionen sind untereinander vermischt.
- Auflösung V und höher: Haupteffekte und Zweifaktor-Interaktionen sind alle separat schätzbar.
Der 2^(6-3)-Fraktionsplan mit Auflösung III besteht aus 8 Eckläufen mit der definierenden Beziehung I = ABD, I = ACE, I = BCF, I = DEF. Die Aliasanalyse dieser codierten Matrix ergibt Auflösung III und 14 Alias-Ketten über 21 geprüfte Terme. Die Haupteffekt-Ketten sind explizit:
| Haupteffekt | vermischt mit | und mit |
|---|---|---|
| Temperatur | Katalysator × Wasser | Base × Zeit |
| Katalysator | Temperatur × Wasser | Base × ArB |
| Base | Temperatur × Zeit | Katalysator × ArB |
| Wasser | Temperatur × Katalysator | Zeit × ArB |
| Zeit | Temperatur × Base | Wasser × ArB |
| ArB | Katalysator × Base | Wasser × Zeit |
Lesen Sie die erste Zeile als Warnung. Wenn dieses Screening einen großen Temperatureffekt meldet, ist diese Zahl Temperatur plus eine Interaktion Katalysator × Wasser plus eine Interaktion Base × Zeit. In einer Kupplungsreaktion, in der Katalysator und Wasser tatsächlich interagieren, ist das nicht hypothetisch. Sie können das aus diesen 8 Läufen nicht entwirren; Sie brauchen ein Fold-over oder ein anderes Design.
Zu den Laufzahlen: Der Plan selbst hat 8 Eckläufe, im Vergleich oben stehen 11, weil dort 3 Zentrumspunkte zur Schätzung des reinen Fehlers mitgezählt sind. Dasselbe Design, andere Buchführung.
Warum Plackett-Burman 1,000 bei Effizienz und 0,176 bei Power erreicht
D-Effizienz und G-Effizienz messen, wie gut ein Design den Raum ausfüllt, den es adressieren kann. Das 8-Lauf-Plackett-Burman für 6 Faktoren ist ein gesättigtes orthogonales Array: jede Spalte ist ausbalanciert, jedes Paar ist orthogonal, und die Informationsmatrix ist so gut, wie es geht. Daher 1,000 und 1,000.
Power ist eine andere Frage: Können Sie bei gegebenem Restrauschen einen echten Effekt von null unterscheiden? Das hängt von den übrig gebliebenen Freiheitsgraden nach der Anpassung ab.
Die Power-Analyse bei 8 Läufen mit 7 Termen und Effektgröße 1,0 Sigma ergibt Power 0,0 bei 0 Rest-Freiheitsgraden: zu wenige Läufe für die Zahl der Terme.
Null Restfreiheitsgrade, weil der Achsenabschnitt zusätzlich zu den 7 Termen zählt: 8 Läufe minus 7 Terme minus Achsenabschnitt ergibt 0. Das Modell passt dann exakt auf die Daten, und es bleibt nichts übrig, um den Fehler zu schätzen. Für das Modell aus Achsenabschnitt plus 6 Haupteffekten bliebe genau 1 Rest-Freiheitsgrad, und ein Test auf einem einzigen Freiheitsgrad hat kaum Power. Ein gesättigtes Design gibt Ihnen Effektschätzungen und praktisch keine Möglichkeit, sie zu testen.
Vergleichen Sie dieselbe Rechnung bei anderen Laufzahlen, alle bei 7 Termen und 1,0 Sigma:
| Läufe | Rest-Freiheitsgrade | Power bei 1,0 Sigma |
|---|---|---|
| 8 (gesättigt) | 0 | 0,00 (kein Test möglich) |
| 11 | 3 | 0,61 |
| 12 | 4 | 0,74 |
| 13 (DSD) | 5 | 0,82 |
Der Sprung von 8 auf 13 Läufe kostet fünf Experimente. Er bringt Sie von „kein Test ist möglich“ zu „82 % Wahrscheinlichkeit, einen Ein-Sigma-Effekt zu erkennen“. Das ist der günstigste statistische Kauf in der ganzen Tabelle.
Das DSD als bester Kompromiss
Das definitive Screening-Design für diese sechs Faktoren umfasst 13 Läufe (oben als Auflösung VI geführt, also Haupteffekte frei von Zweifaktor-Interaktionen), geschätzte Power 0,850. Es erkennt Haupt- und quadratische Effekte in 13 Läufen; die klassische Alternative wäre ein fraktioniert-faktorielles Design mit 32 Läufen.
Drei Stufen pro Faktor plus ein Zentrumslauf bedeuten, dass DSDs etwas können, was die zweistufigen Screenings nicht können: Sie erkennen Krümmung. Haupteffekte sind überhaupt nicht mit Zweifaktor-Interaktionen vermischt, und Zweifaktor-Interaktionen sind nicht vollständig untereinander vermischt. Hat ein Faktor ein Optimum innerhalb Ihres Bereichs statt an einem Rand, meldet ein zweistufiges Screening ihn als schwachen linearen Effekt, und Sie streichen ihn. Das DSD wird ihn markieren.
Die Power hängt vom gesuchten Effekt ab. Power-Analyse bei 13 Läufen und 7 Termen:
| Effektgröße | Power |
|---|---|
| 0,5 Sigma | 0,31 |
| 1,0 Sigma | 0,82 |
| 2,0 Sigma | 1,00 |
Seien Sie sich dessen bewusst, bevor Sie es fahren. Ein 13-Lauf-DSD ist nicht dafür gebaut, Halb-Sigma-Effekte zu finden. Wenn Ihr Assay-Rauschen 2 % Ausbeute beträgt und Sie sich für 1-%-Unterschiede interessieren, hilft Ihnen kein 13-Lauf-Design. Reduzieren Sie das Rauschen, oder erhöhen Sie die Laufzahl.
Wie Sie wählen
- 6 bis 12 Faktoren, Sie wollen Haupteffekte plus Krümmung und direkt in eine Response Surface übergehen: definitives Screening-Design. Hier 13 Läufe, Haupteffekte frei von Zweifaktor-Interaktionen, Power 0,85, und es erweitert sich sauber zu einem Central-Composite-Design.
- Viele Faktoren, Sie brauchen nur eine Rangfolge, Effekte sind groß und Interaktionen gelten als tatsächlich vernachlässigbar: Plackett-Burman. Fügen Sie Zentrumspunkte oder Replikate hinzu, sonst haben Sie null Rest-Freiheitsgrade und können nichts testen.
- Sie brauchen eine bestimmte definierende Beziehung, Blockbildung oder eine Fold-over-Strategie, für die Ihr Standort bereits SOPs hat: fraktioniert-faktoriell. Wählen Sie Auflösung IV oder höher, wenn eine Interaktion plausibel ist. Auflösung III ist nur für die Triage.
- Unregelmäßige Faktorbereiche, harte Nebenbedingungen, kategoriale Faktoren oder ein festes Laufbudget: D-optimal. Es erreichte in diesem Vergleich mit 19 Läufen Power 0,979, weil es gegen das von Ihnen spezifizierte Modell optimiert statt gegen ein Katalogdesign.
- Weniger als 5 Faktoren und Läufe sind günstig: fahren Sie den vollfaktoriellen Plan und hören Sie auf, Vergleichsartikel zu lesen.
Was dieser Vergleich nicht verrät
- Power-Zahlen sind modellrelativ. Sie setzen das 7-Term-Haupteffektmodell, Alpha 0,05 und normalverteilte Residuen voraus. Ändern Sie das Modell, ändern sich die Zahlen.
- Effektgrößen sind in Sigma-Einheiten. „Power 0,82 bei 1,0 Sigma“ ist erst aussagekräftig, wenn Sie Ihre eigene Lauf-zu-Lauf-Standardabweichung kennen. Schätzen Sie sie aus Replikaten, bevor Sie einer dieser Zahlen vertrauen.
- Effizienzmetriken sagen nichts über Chemie aus. Ein Design kann D-optimal sein und trotzdem jeden Lauf in eine Region legen, in der Ihr Katalysator zerfällt. Machbarkeits-Screening bleibt Ihre Aufgabe, nicht die der Statistik.
- Aliasing wird durch gute Effizienzwerte nicht entfernt. Die Auflösung-III-Ketten oben existieren unabhängig davon, wie gut das Design sonst abschneidet.
- Das ist Design-Unterstützung, kein validiertes Ergebnis. Die Läufe müssen trotzdem im Labor stattfinden, und nichts hier ersetzt Bestätigungsläufe oder eine behördliche Einreichung.
Häufige Fragen
Was ist der Unterschied zwischen einem fraktioniert-faktoriellen und einem Plackett-Burman-Design?
Beides sind zweistufige Screening-Designs, aber ein fraktioniert-faktorielles Design hat Laufzahlen, die Zweierpotenzen sind, und eine klare definierende Beziehung, sodass das Aliasing explizit und vorhersehbar ist. Plackett-Burman-Designs gibt es für Laufzahlen, die Vielfache von vier sind, und sie haben ein komplexes, über viele Interaktionen verteiltes partielles Aliasing. Für 6 Faktoren ergibt sich ein fraktioniertes Design mit 8 Läufen und Auflösung III gegenüber einem 8-Lauf-Plackett-Burman, beide Auflösung III.
Wann sollte ich ein definitives Screening-Design statt eines fraktioniert-faktoriellen Designs nutzen?
Nutzen Sie ein DSD, wenn Krümmung plausibel ist und Sie ohne eine zweite Screening-Runde in die Optimierung übergehen wollen. Für 6 Faktoren ergab unser Vergleich ein 13-Lauf-DSD (als Auflösung VI geführt) mit Power 0,85, gegenüber einem fraktionierten Design mit 11 Läufen und Auflösung III mit Power 0,70. Zwei zusätzliche Läufe verschaffen Ihnen unvermischte Haupteffekte und Krümmungserkennung.
Warum zeigt Plackett-Burman perfekte D-Effizienz, aber sehr niedrige Power?
D-Effizienz misst, wie gut das Design Information über die Faktoren verteilt, und ein gesättigtes orthogonales Array erreicht 1,000. Power misst, ob Sie einen Effekt vom Rauschen unterscheiden können, was Rest-Freiheitsgrade braucht. Bei 8 Läufen mit 7 Modelltermen (der Achsenabschnitt zählt zusätzlich) ergibt die Power-Analyse Power 0,0 bei 0 Rest-Freiheitsgraden: Es gibt zu wenige Läufe.
Wie viele Läufe brauche ich, um 6 Faktoren zu screenen?
Das hängt davon ab, was Sie schätzen wollen. Unser Vergleich ergab einen vollfaktoriellen Plan mit 67 Läufen (Power 1,0), D-optimal mit 19 (Power 0,98), ein definitives Screening-Design mit 13 (Power 0,85), ein Auflösung-III-Fraktionsdesign mit 11 (Power 0,70) und Plackett-Burman mit 8 (Power 0,18). Für die meisten Prozess-Screenings sind 13 bis 19 Läufe der praktische Bereich.
Was bedeutet Design-Auflösung III in der Praxis?
Es bedeutet, dass Haupteffekte mit Zweifaktor-Interaktionen vermischt sind und nicht von ihnen getrennt werden können. Im obigen 2^(6-3)-Fraktionsdesign ergab die Aliasanalyse 14 Alias-Ketten: Die Temperaturschätzung ist Temperatur plus Katalysator × Wasser plus Base × Zeit. Sind die Interaktionen real, sind Auflösung-III-Effektschätzungen verzerrt und brauchen ein Fold-over oder ein erweitertes Design zur Auflösung.
Kann ich ein Screening-Design in eine Response Surface verwandeln, ohne von vorn anzufangen?
Ja. Ein bestehendes Design lässt sich erweitern, statt es zu ersetzen. In unserem dokumentierten Beispiel wurde das 13-Lauf-DSD mit 8 weiteren Läufen (6 axial, 2 Zentrum) zu einem 21-Lauf-Central-Composite-Design auf den drei überlebenden Faktoren erweitert. Die Screening-Läufe werden wiederverwendet, sodass nur die neuen Läufe Laborzeit kosten.
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Auswertung zu diesem Thema
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