Screening-Designs im Vergleich: Fractional, PB und DSD

Sie haben sechs Faktoren, eine begrenzte Menge API und eine Führungskraft, die diesen Monat eine Antwort will. Der Vollfaktor fällt aus. Die Frage ist, welches Screening Sie stattdessen fahren, und was Sie aufgeben, wenn Sie das günstigste wählen. Dieser Artikel vergleicht fraktioniert-faktorielle, Plackett-Burman- und definitive Screening-Designs am selben Sechs-Faktor-Problem, anhand echter Outputs der CovaDOE-Tools.

Der Testfall

Eine Suzuki-artige Arylhalogenid-Kupplung mit sechs Faktoren: Temperatur (60-100 °C), Katalysatorbeladung (0,5-5 mol%), Base-Äquivalente (1-3), Wasseranteil (0-0,3), Zeit (2-16 h) und ArB-Äquivalente (1-2). Antwortgröße: Ausbeute.

Alle Zahlen unten stammen aus covadoe_compare_designs, covadoe_create_design, covadoe_alias_structure und covadoe_power_analysis, aufgerufen auf genau diesen Faktordefinitionen. Nichts ist illustrativ.

Der Vergleich, in einer Tabelle

covadoe_compare_designs mit goal="screening" rankte sechs Kandidaten. Die vier, die für eine Screening-Entscheidung zählen:

Zwei Dinge fallen auf. Der Vollfaktor mit 67 Läufen (64 Ecken plus 3 Zentrumspunkte) kauft Power 1,0 und jede Zweifaktor-Interaktion und landet trotzdem nur auf Platz drei, weil der Aufwand Teil des Scores ist. Und Plackett-Burman hat eine perfekte D-Effizienz von 1,000 und eine Power von 0,176. Das ist kein Widerspruch, und es ist das Nützlichste in dieser Tabelle.

Was Auflösung tatsächlich bedeutet

Auflösung beschreibt, welche Effekte von welchen nicht unterscheidbar sind. In einem fraktionierten Design fahren Sie eine Teilmenge des Vollfaktors, und der Preis dafür ist, dass sich manche Effekte eine Spalte in der Modellmatrix teilen. Diese Effekte sind vermischt (aliased): Die Daten können sie nicht trennen.

• Auflösung III: Haupteffekte sind mit Zweifaktor-Interaktionen vermischt.
• Auflösung IV: Haupteffekte sind frei von Zweifaktor-Interaktionen, aber Zweifaktor-Interaktionen sind untereinander vermischt.
• Auflösung V und höher: Haupteffekte und Zweifaktor-Interaktionen sind alle separat schätzbar.

Der von covadoe_create_design gebaute 2^(6-3)-Fraktionsplan (resolution=3) besteht aus 8 Eckläufen mit der definierenden Beziehung I=ABD, I=ACE, I=BCF, I=DEF. covadoe_alias_structure auf dieser codierten Matrix liefert Auflösung III und 14 Alias-Ketten über 21 geprüfte Terme. Die Haupteffekt-Ketten sind explizit:

Temperature      = CatalystLoading*WaterFraction = BaseEquiv*Time
CatalystLoading  = Temperature*WaterFraction     = BaseEquiv*ArBEquiv
BaseEquiv        = Temperature*Time              = CatalystLoading*ArBEquiv
WaterFraction    = Temperature*CatalystLoading   = Time*ArBEquiv
Time             = Temperature*BaseEquiv         = WaterFraction*ArBEquiv
ArBEquiv         = CatalystLoading*BaseEquiv     = WaterFraction*Time

Lesen Sie die erste Zeile als Warnung. Wenn dieses Screening einen großen Temperatureffekt meldet, ist diese Zahl Temperatur plus eine Katalysator-x-Wasser-Interaktion plus eine Base-x-Zeit-Interaktion. In einer Kupplungsreaktion, in der Katalysator und Wasser tatsächlich interagieren, ist das nicht hypothetisch. Sie können das aus diesen 8 Läufen nicht entwirren; Sie brauchen ein Fold-over oder ein anderes Design.

Zu den Laufzahlen: covadoe_create_design liefert 8 Eckläufe, covadoe_compare_designs meldet 11, weil es 3 Zentrumspunkte für eine Reinfehler-Schätzung einpreist. Dasselbe Design, andere Buchführung.

Warum Plackett-Burman 1,000 bei Effizienz und 0,176 bei Power erreicht

D-Effizienz und G-Effizienz messen, wie gut ein Design den Raum ausfüllt, den es adressieren kann. Das 8-Lauf-Plackett-Burman, das CovaDOE für 6 Faktoren lieferte, ist ein gesättigtes orthogonales Array: jede Spalte ist ausbalanciert, jedes Paar ist orthogonal, und die Informationsmatrix ist so gut wie es geht. Daher 1,000 und 1,000.

Power ist eine andere Frage: Können Sie bei gegebenem Restrauschen einen echten Effekt von null unterscheiden? Das hängt von den übrig gebliebenen Freiheitsgraden nach der Anpassung ab.

covadoe_power_analysis bei 8 Läufen mit 7 Termen (Achsenabschnitt plus 6 Haupteffekte) und Effektgröße 1,0 Sigma liefert:

power: 0.0
df_error: 0
warning: "Too few runs for the number of terms."

Null Restfreiheitsgrade. Das Modell passt exakt auf die Daten, und es bleibt nichts übrig, um den Fehler zu schätzen. Ein gesättigtes Design gibt Ihnen Effektschätzungen und keine Möglichkeit, sie zu testen.

Vergleichen Sie denselben Aufruf bei anderen Laufzahlen, alle bei 7 Termen und 1,0 Sigma:

Der Sprung von 8 auf 13 Läufe sind fünf Experimente. Er bringt Sie von „kein Test ist möglich" zu „82 % Chance, einen Ein-Sigma-Effekt zu erkennen". Das ist der günstigste statistische Kauf in der ganzen Tabelle.

Der DSD-Sweet-Spot

Das definitive Screening-Design für diese sechs Faktoren umfasst 13 Läufe, Auflösung VI, geschätzte Power 0,850, erzeugt von covadoe_create_design mit design_type="definitive_screening". covadoe_suggest_design(n_factors=6, goal="screening") wählt es direkt, mit der Begründung, dass es Haupt- und quadratische Effekte in 13 Läufen erkennt; die gelistete klassische Alternative ist ein fraktioniert-faktorielles Design mit 32 Läufen.

Drei Stufen pro Faktor plus ein Zentrumslauf bedeuten, dass DSDs etwas können, was die zweistufigen Screenings nicht können: Sie erkennen Krümmung. Haupteffekte sind überhaupt nicht mit Zweifaktor-Interaktionen vermischt, und Zweifaktor-Interaktionen sind nicht vollständig untereinander vermischt. Hat ein Faktor ein Optimum innerhalb Ihres Bereichs statt an einem Rand, meldet ein zweistufiges Screening ihn als schwachen linearen Effekt, und Sie streichen ihn. Das DSD wird ihn markieren.

Die Power hängt vom gesuchten Effekt ab. covadoe_power_analysis bei 13 Läufen und 7 Termen:

Seien Sie sich dessen bewusst, bevor Sie es fahren. Ein 13-Lauf-DSD ist nicht dafür gebaut, Halb-Sigma-Effekte zu finden. Wenn Ihr Assay-Rauschen 2 % Ausbeute beträgt und Sie sich für 1-%-Unterschiede interessieren, hilft Ihnen kein 13-Lauf-Design. Reduzieren Sie das Rauschen, oder erhöhen Sie die Laufzahl.

Wie Sie wählen

• 6 bis 12 Faktoren, wollen Haupteffekte plus Krümmung, wollen direkt in eine Response Surface übergehen: definitives Screening-Design. Hier 13 Läufe, Auflösung VI, Power 0,85, und es erweitert sich sauber zu einem Central-Composite-Design.
• Viele Faktoren, Sie brauchen nur eine Rangfolge, Effekte sind groß und Interaktionen gelten als tatsächlich vernachlässigbar: Plackett-Burman. Fügen Sie Zentrumspunkte oder Replikate hinzu, sonst haben Sie null Rest-Freiheitsgrade und können nichts testen.
• Sie brauchen eine bestimmte definierende Beziehung, Blockbildung oder eine Fold-over-Strategie, für die Ihr Standort bereits SOPs hat: fraktioniert-faktoriell. Wählen Sie Auflösung IV oder höher, wenn eine Interaktion plausibel ist. Auflösung III ist nur für die Triage.
• Unregelmäßige Faktorbereiche, harte Nebenbedingungen, kategoriale Faktoren oder ein fixes Laufbudget: D-optimal. Es führte diesen Vergleich mit 19 Läufen und Power 0,979 an, weil es gegen das von Ihnen spezifizierte Modell optimiert statt gegen ein Katalogdesign.
• Weniger als 5 Faktoren und Läufe sind günstig: fahren Sie den Vollfaktor und hören Sie auf, Vergleichsartikel zu lesen.

Was dieser Vergleich nicht verrät

• Power-Zahlen sind modellrelativ. Sie setzen das 7-Term-Haupteffektmodell, Alpha 0,05 und normalverteilte Residuen voraus. Ändern Sie das Modell, ändern sich die Zahlen.
• Effektgrößen sind in Sigma-Einheiten. „Power 0,82 bei 1,0 Sigma" ist erst aussagekräftig, wenn Sie Ihre eigene Lauf-zu-Lauf-Standardabweichung kennen. Schätzen Sie sie aus Replikaten, bevor Sie einer dieser Zahlen vertrauen.
• Effizienzmetriken sagen nichts über Chemie aus. Ein Design kann D-optimal sein und trotzdem jeden Lauf in eine Region legen, in der Ihr Katalysator zerfällt. Machbarkeits-Screening ist Ihre Aufgabe, nicht die des Tools.
• Aliasing wird durch einen guten Score nicht entfernt. Die Auflösung-III-Ketten oben existieren unabhängig davon, wie das Design rankt.
• Das ist Design-Unterstützung, kein validiertes Ergebnis. Die Läufe müssen trotzdem im Labor stattfinden, und nichts hier ersetzt Bestätigungsläufe oder eine behördliche Einreichung.

Häufige Fragen

Weiterführende Artikel

• Definitive Screening Designs, erklärt an einem echten 13-Lauf-Beispiel
• Power-Analyse, bevor Sie das Experiment fahren
• Ein Screening-Design zu einer Response Surface erweitern
• Central Composite vs. Box-Behnken: welches und wann

Jedes Design, jede Alias-Tabelle und jede Power-Zahl in diesem Artikel stammt aus CovaDOE-Tool-Aufrufen, die Sie in der kostenlosen Stufe auf covasyn.com reproduzieren können.