Sie haben vier Hilfsstoffe und eine fixe Gesamtmenge. Jedes Mal, wenn Sie einen Anteil erhöhen, muss ein anderer sinken. Legt man das als gewöhnliches faktorielles Design an, erhält man eine Designmatrix voller Mischungen, die sich nicht zu 100 Prozent summieren, und ein Modell, dessen Koeffizienten nicht geschätzt werden können, weil die Spalten linear abhängig sind. Eine Formulierung ist ein Mischungsproblem, kein faktorielles Problem, und braucht ein anderes Design.
Dieser Artikel zeigt, was sich ändert, anhand echter Designs aus unserer Versuchsplanung. Jede Versuchszahl und jede Koordinate unten stammt aus diesen Designs.
Warum ein faktorielles Design bei einer Formulierung scheitert
In einem faktoriellen Design bewegt sich jeder Faktor unabhängig. Temperatur und Katalysatorbeladung haben nichts miteinander zu tun, sodass ein 2³-Design alle acht Ecken abdecken kann.
Bei einer Mischung sind die Komponenten dagegen gebunden:
x1 + x2 + ... + xq = 1
Diese eine Gleichung nimmt einen Freiheitsgrad weg. Konsequenzen, die ein Praktiker tatsächlich spürt:
- Sie können nicht eine Komponente allein ändern. Erhöht man Ethanol um 5 Prozent, muss ein anderer Anteil um 5 Prozent sinken. Der „Effekt von Ethanol“ lässt sich nie von dem trennen, was Ethanol verdrängt hat.
- Die Designmatrix ist singulär. Ein Modell mit Achsenabschnitt und allen q Komponententermen lässt sich nicht anpassen, weil sich die Komponentenspalten zu einer Konstanten summieren. Deshalb verwenden Mixture-Modelle die Scheffé-Form, die den Achsenabschnitt weglässt.
- Der zulässige Bereich ist ein Simplex, keine Box. Für drei Komponenten ist er ein Dreieck, kein Quadrat. Die Ecken des Quadrats, etwa 100 Prozent jeder Komponente gleichzeitig, existieren nicht.
Die Antwort ist also eine Funktion der *Anteile*, und das Design muss auf dem Simplex leben.
Die zwei Standard-Simplex-Designs
Zwei Design-Familien decken den größten Teil der Formulierungsarbeit ab. Beide wurden hier an einem topischen Vehikel aus drei Lösungsmitteln aufgebaut: Ethanol, Wasser und Propylenglykol, jeweils mit einer formulierungsrealistischen Untergrenze (Ethanol mindestens 0,10, Wasser mindestens 0,30, Propylenglykol mindestens 0,10).
Simplex Lattice
Ein {q, m}-Simplex-Lattice platziert Punkte auf einem regelmäßigen Gitter des Simplex, wobei m der Grad des Polynoms ist, das Sie anpassen wollen.
Ein Simplex Lattice vom Grad 2 auf diesen drei Komponenten umfasst 6 Versuche: drei reine Eckpunkte und drei binäre Mittelpunkte. Das ist genau die Anzahl der Terme in einem quadratischen Scheffé-Modell für drei Komponenten (3 lineare plus 3 binäre), das Design ist also gesättigt. Es bleiben keine Freiheitsgrade für die Fehlerschätzung, sofern keine Wiederholungen ergänzt werden.
Bei Grad 3 lieferten dieselben drei Komponenten 10 Versuche, womit sich das Special-Cubic-Modell schätzen lässt.
Simplex Centroid
Ein Simplex Centroid auf denselben drei Komponenten umfasst 7 Versuche: 3 Eckpunkte, 3 binäre Mischungen im Verhältnis 50 zu 50 und den Gesamtschwerpunkt bei gleichen Pseudokomponentenanteilen. Der Schwerpunkt lohnt sich: Er liegt mitten im Formulierungsraum, in dem man am ehesten arbeiten wird, und liefert einen Punkt, an dem sich die Modellanpassung prüfen lässt.
Eine vierte Komponente (Tween 80, Untergrenze 0,05) brachte das Simplex-Centroid-Design auf 15 Versuche: 4 Eckpunkte, 6 binäre Mischungen, 4 ternäre Mischungen und 1 Gesamtschwerpunkt.
| Design | Komponenten | Versuche | Was sich schätzen lässt |
|---|---|---|---|
| Simplex Lattice, Grad 2 | 3 | 6 | quadratisches Scheffé-Modell (gesättigt) |
| Simplex Lattice, Grad 3 | 3 | 10 | Special Cubic |
| Simplex Centroid | 3 | 7 | quadratisches Modell plus Prüfpunkt im Zentrum |
| Simplex Centroid | 4 | 15 | bis zu ternären Mischtermen |
| Extreme Vertices | 4, aktive Obergrenzen | 21 | quadratisch in einem beschnittenen Bereich |
L-Pseudokomponenten: der Teil, den man gern überspringt
Eine echte Formulierung ist nie ein voller Simplex. Es gibt immer Untergrenzen: mindestens 30 Prozent Wasser, mindestens 0,1 Prozent Gleitmittel, eine Mindest-Wirkstoffbeladung. Diese Grenzen schneiden einen kleineren Simplex aus dem großen heraus. Ein Gitter über dem *vollen* Simplex würde die meisten Versuche auf Mischungen legen, die gar nicht hergestellt werden dürfen.
L-Pseudokomponenten beheben das durch Reskalierung. Mit Untergrenzen L_i und
R = 1 − sum(L_i)
ist der reale Anteil der Komponente i
x_i = L_i + R * z_i
wobei z die Pseudokomponente ist, und die z-Werte selbst bilden einen sauberen Simplex mit Summe 1. Man designt in z, man fertigt in x.
Unsere Versuchsplanung rechnet beide Darstellungen mit. Im Beispiel mit drei Lösungsmitteln lagen die Untergrenzen bei 0,10, 0,30 und 0,10, also sum(L) = 0,50 und R = 0,50. Der Simplex-Lattice-Versuch mit den Pseudokomponentenkoordinaten (0, 0,5, 0,5) kam als reale Mischung aus Ethanol 0,10, Wasser 0,55 und Propylenglykol 0,35 zurück. Zur Kontrolle: 0,30 + 0,50 · 0,5 = 0,55. Und 0,10 + 0,55 + 0,35 = 1,00.
Alle 6 Gitterversuche und alle 7 Schwerpunktversuche summieren sich in realen Anteilen exakt zu 1,00. Das Design in Pseudokomponenten ist die Rechengrundlage; die realen Anteile sind das, was im Labor eingewogen wird.
Warum das praktisch zählt: Passen Sie Ihr Modell in Pseudokomponenten an. Die Koeffizienten liegen dann auf einer vergleichbaren Skala, und das Design ist gut konditioniert. Auf reale Anteile rechnen Sie erst für die Herstellungsanweisung zurück.
Wenn Untergrenzen nicht reichen: Extreme Vertices
Untergrenzen allein halten den Bereich als Simplex, nur einen kleineren. Kommen *Obergrenzen* hinzu, ist der Bereich kein Simplex mehr, sondern ein unregelmäßiges Polytop, auf das kein regelmäßiges Gitter mehr passt.
Das zeigt sich an einem Beispiel. Für eine Mischung aus vier Komponenten einer schnell freisetzenden Formulierung war ursprünglich ein Simplex Lattice geplant:
- API 0,10 bis 0,40
- Lactose 0,30 bis 0,70
- mikrokristalline Cellulose 0,10 bis 0,40
- Croscarmellose-Natrium 0,02 bis 0,08
Gebaut wurde stattdessen ein Extreme-Vertices-Design mit 21 Versuchen und 12 Eckpunkten. Das geplante Gitter ist hier nicht sinnvoll, weil bei wirksamen Obergrenzen die Gitterpunkte außerhalb des zulässigen Bereichs lägen. Stattdessen zählt das Design die 12 Ecken des eingeschränkten Polytops auf und ergänzt Punkte auf den Kanten und im Inneren.
Zwei Dinge sind daraus mitzunehmen:
1. Prüfen Sie, welches Design Ihre Restriktionen tatsächlich verlangen, nicht welches Sie geplant hatten. Wirksame Obergrenzen erzwingen den Wechsel zu Extreme Vertices. Das ist richtig so, man sollte es aber früh bemerken, denn 21 Versuche sind für das Labor etwas anderes als 6. 2. Der Bereich des Sprengmittels verursacht einen großen Teil der Versuchszahl. Eine Komponente mit engem Fenster (hier 0,02 bis 0,08) erzeugt trotzdem eigene Eckpunkte. Muss sie nicht modelliert werden, hält man sie konstant und nimmt sie aus der Mischung heraus.
Was ein Mischungsdesign nicht sagt
- Es sagt nichts über Prozessfaktoren. Presskraft, Granulationszeit und Trocknungstemperatur sind keine Mischungskomponenten. Sind sie relevant, braucht man ein gekreuztes Mischungs-Prozess-Design oder eine getrennte Prozessstudie. Ein reines Mischungsdesign schreibt Prozessschwankungen der Zusammensetzung zu.
- Ein gesättigtes Design hat keine Fehlerschätzung. Das
{3,2}-Gitter mit 6 Versuchen passt das quadratische Modell exakt an. Das Bestimmtheitsmaß sieht hervorragend aus und sagt nichts aus. Ergänzen Sie wiederholte Zentrumspunkte oder zusätzliche Punkte im Inneren, wenn Sie den reinen Fehler und die Anpassungsgüte prüfen wollen. - Nur Interpolation. Das Modell gilt innerhalb des beschränkten Bereichs, auf dem designt wurde. Eine Extrapolation über die Eckpunkte hinaus ist durch die Daten nicht gedeckt, und die Umskalierung auf Pseudokomponenten lässt das leicht vergessen.
- Das Design ist nicht die Antwort. Es ist eine Versuchsliste. Modellgüte, Optimum und Design Space ergeben sich erst aus der anschließenden Anpassung an die gemessenen Zielgrößen, mit Residuendiagnostik, und sind nur so gut wie die Analytik.
- Mischverhalten kann stark nichtlinear sein. Phasentrennung, Ausfällung beim Verdünnen und Perkolationsschwellen folgen keinem quadratischen Modell. Prüfen Sie die Eckpunkte früh, damit solche Ausfälle vor der Festlegung des vollen Designs auffallen.
Häufige Fragen
Was ist ein Mixture Design in der statistischen Versuchsplanung?
Ein Mixture Design ist ein Versuchsplan, dessen Faktoren Anteile von Komponenten sind, die sich zu einer Konstanten summieren müssen, üblicherweise 1 oder 100 Prozent. Da die Komponenten nicht unabhängig sind, ist der zulässige Bereich ein Simplex statt eines Quaders, und das Modell wird in der Scheffé-Form ohne Achsenabschnitt angepasst. Typische Designs sind Simplex Lattice, Simplex Centroid und, bei geltenden Obergrenzen, Extreme Vertices.
Wie unterscheidet sich ein Mixture Design von einem faktoriellen Design?
In einem faktoriellen Design variiert jeder Faktor unabhängig, sodass man einen nach dem anderen ändern und seinen isolierten Effekt schätzen kann. Bei einem Mixture Design summieren sich die Komponenten zu einer Konstanten, sodass die Erhöhung einer Komponente zwangsläufig eine andere senkt. Diese Restriktion macht die Designmatrix für ein gewöhnliches Modell mit Achsenabschnitt singulär, nimmt einen Freiheitsgrad weg und beschränkt den Versuchsbereich auf einen Simplex statt auf einen Hyperwürfel.
Was sind L-Pseudokomponenten?
L-Pseudokomponenten skalieren einen eingeschränkten Mischungsbereich so um, dass er wieder ein voller Simplex ist. Mit Untergrenzen L_i und R = 1 − sum(L_i) ist jeder reale Anteil x_i = L_i + R · z_i, wobei z die Pseudokomponente ist. Man baut das Design in z und passt das Modell dort an, was gut konditioniert ist, und rechnet für die tatsächliche Formulierung auf x zurück. Für die Auswertung braucht man also beide Darstellungen: Pseudokomponenten für das Modell, reale Anteile für die Einwaage.
Wie viele Versuche braucht ein Simplex-Design?
Das hängt von der Zahl der Komponenten und vom Modellgrad ab. In unseren Beispielen braucht ein Simplex-Lattice-Design mit drei Komponenten im Grad 2 sechs Versuche und im Grad 3 zehn Versuche, ein Simplex-Centroid-Design mit drei Komponenten sieben Versuche. Mit vier Komponenten sind es beim Simplex-Centroid-Design 15. Wirksame Obergrenzen brachten denselben Fall mit vier Komponenten auf ein Extreme-Vertices-Design mit 21 Versuchen und 12 Eckpunkten.
Wann sollte ich Extreme Vertices statt eines Simplex Lattice verwenden?
Verwenden Sie Extreme Vertices, wenn Ihre Komponenten neben Untergrenzen auch Obergrenzen haben oder wenn zusätzliche lineare Restriktionen bestehen, etwa ein festes Füllstoffverhältnis. Solche Restriktionen machen aus dem zulässigen Bereich ein unregelmäßiges Polytop, in dem Gitterpunkte außerhalb des erlaubten Raums lägen. Dann ist ein Extreme-Vertices-Design nötig, auch wenn ursprünglich ein Simplex Lattice geplant war.
Kann ich Prozessvariablen wie Presskraft einbeziehen?
Nicht im Mischungsteil. Prozessvariablen sind unabhängige Faktoren und gehören in ein gekreuztes Mischungs-Prozess-Design, bei dem an jeder Kombination von Prozesseinstellungen ein Mischungsdesign läuft. Die Versuchszahlen wachsen schnell; prüfen Sie die Prozessfaktoren daher zuerst getrennt und übernehmen Sie nur die signifikanten in das gekreuzte Design.
Weiterführende Beiträge
Auswertung zu diesem Thema
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