ICH-M7-Klassifizierung: Klasse 1 bis 5, an Beispielen

Eine Verunreinigung taucht mit 0,08 Prozent in einer Registrierungscharge auf, und jemand fragt, welche ICH-M7-Klasse das ist. Die Leitlinie gibt fünf Klassen und eine Zweimethoden-Bewertung vor, sagt aber nicht, wie sich die beiden Methoden verhalten, wenn sie sich widersprechen. Dieser Artikel geht die fünf Klassen durch, zeigt, was die duale Bewertung tatsächlich liefert, und bewertet fünf reale Verunreinigungen mit covatox_ich_m7, sodass sichtbar wird, wo die Grenzen liegen.

Die fünf ICH-M7-Klassen, in einer Tabelle

ICH M7(R2) sortiert jede tatsächliche oder potenzielle Verunreinigung in eine von fünf Klassen. Die Klasse bestimmt die Kontrollstrategie, nicht die analytische Methode.

Die praktische Aufteilung ist Klasse 1/2/3 auf der einen Seite (Kontrolle mutagener Verunreinigungen, typischerweise der 1,5-µg/Tag-TTC für lebenslange Exposition) und Klasse 4/5 auf der anderen (gewöhnliche Verunreinigungsqualifizierung). Klasse 3 ist, wo die meisten Software-Ausgaben landen, und sie ist die Klasse, die Geld kostet, weil sie entweder einen Ames-Test oder eine enge Spezifikation bedeutet.

Die duale Bewertung: warum zwei Methoden

ICH M7 verlangt für bakterielle Mutagenität zwei komplementäre (Q)SAR-Methodiken: eine regelbasierte Expertenmethode, eine statistische. Sie sind nicht redundant. Der Regelsatz kodiert Mechanismus, den ein auf Ames-Daten trainiertes Modell nicht vertretbar ausdrücken kann. Das statistische Modell fängt Strukturen, die keine Regel abdeckt, und es widerspricht dem Regelsatz oft genug, um den Betrieb zu lohnen.

covatox_ich_m7 führt beide in einem Aufruf aus und liefert beide Ergebnisse, nicht ein zusammengeführtes Urteil:

• Regelbasierte Expertenkomponente - SMARTS-Strukturalerts, jeweils mit den zugeordneten Atomindizes, einem Evidenzlevel, einer Mechanismus-Zeichenkette und einer Literaturreferenz (Benigni und Bossa 2006, Ashby und Tennant 1988, Toxtree ISS, IARC Monographs).
• Statistische Komponente - eine Ames-Mutagenitätswahrscheinlichkeit aus dem CovaTox-QSAR-Modell, mit einem Konfidenzwert.

Sind beide negativ, erlaubt ICH M7 Klasse 5 ohne weitere Tests. Ist eine positiv, befindet man sich im Bereich der Expertenbewertung.

Fünf Verunreinigungen, live bewertet

Alle fünf wurden am 25.07.2026 durch covatox_ich_m7 geführt. Werte sind wörtlicher Tool-Output.

Die Tabelle spaltenweise lesen, nicht zeilenweise. Die Klasse wird durch die Kombination entschieden.

Durchgerechnetes Beispiel: eine Fünf-Verunreinigungs-Charge gegen einen Wirkstoff

covatox_assess_ichm7_batch nimmt bis zu 50 Verunreinigungs-SMILES plus die Wirkstoff-SMILES entgegen und liefert die Klassifizierung pro Verunreinigung, eine Klassenverteilung, die Worst-Case-Verunreinigung und eine Tanimoto-Ähnlichkeit zum Wirkstoff. Ausgeführt mit Aspirin (CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O) als Wirkstoff und den fünf obigen Verunreinigungen:

class_counts:          {1: 0, 2: 2, 3: 2, 4: 0, 5: 1}
highest_risk_impurity: CN(C)N=O
ttc_assessment:        applicable = false, threshold_ug_day = 0.0
                       note: "Class 2 (probable mutagen): TTC not applicable;
                              control/elimination required."
similarity_to_api:     NDMA 0.0645 | EMS 0.0857 | nitrobenzene 0.2121
                       aniline 0.2069 | benzoic acid 0.3571

Zwei Dinge aus diesem Output mitzunehmen.

Erstens ist die Ähnlichkeitsspalte, was ein Klasse-4-Argument speist. Klasse 4 existiert für Verunreinigungen, die *denselben* Alert wie der Wirkstoff tragen, wo die eigenen Mutagenitätsdaten des Wirkstoffs die Verunreinigung abdecken. Keine der fünf ist strukturell nah an Aspirin (höchster Tanimoto-Wert 0,357), Klasse 4 stand hier also nie zur Verfügung. Bei einer Des-Methyl- oder Hydroxy-Analogverbindung des Wirkstoffs ist genau das der Ansatzpunkt.

Zweitens ist der TTC-Hinweis ein Auslöser, kein Grenzwert. Das Tool verweigert die Ausgabe eines numerischen Schwellenwerts für einen Klasse-2-Treffer. ICH M7 erlaubt zwar den 1,5-µg/Tag-TTC für die meisten Klasse-2-Verunreinigungen bei lebenslanger Exposition. Nitrosamine sind jedoch Cohort of Concern, wo der TTC nicht gilt und verbindungsspezifische Grenzwerte erforderlich sind. Diese Zahl festzulegen ist Aufgabe eines menschlichen Toxikologen. Das Tool bringt bis zu dem Punkt, an dem klar ist, dass einer gebraucht wird.

Wie gut ist die statistische Hälfte

Das Ames-Modell ist der Teil der dualen Bewertung, der eine messbare Fehlerrate trägt, daher hier die Zahlen.

• CovaTox-Ames-Modell, Scaffold-Split-Holdout: Balanced Accuracy 0,736 (n_test = 1089). Zufalls-Split auf demselben Endpunkt: 0,848. Die Scaffold-Zahl ist die ehrliche - sie hält ganze molekulare Kerne zurück, was einer neuartigen Prozessverunreinigung entspricht.
• TDC-ADMET-Offizieller-Split, 5-Seed-Retrain: AUROC 0,847 +/- 0,013 (n_test = 1457). Nur auf dem TDC-Trainings-Split trainiert und mit TDCs eigenem Evaluator bewertet, daher direkt mit veröffentlichten Einträgen vergleichbar. Quelle: CovaTox/benchmarks/tdc_results.json, Lauf 2026-05-23.

Eine Balanced Accuracy von 0,736 auf ungesehenen Scaffolds ist für die Triage nützlich. Es ist kein Ames-Test.

Was das nicht verrät

• Das ist keine regulatorische Klassifizierung. Die Klasse ist ein dokumentierter Ausgangspunkt für die Expertenprüfung. ICH M7 verlangt, dass zusätzlich zum (Q)SAR-Output Expertenwissen angewendet wird, und eine Einreichung braucht eine von einem Menschen unterschriebene Begründung.
• Es legt keine akzeptable Aufnahme fest. Keine verbindungsspezifische AI, keine Anpassung für weniger als lebenslange Exposition, kein Cohort-of-Concern-Grenzwert. Das Batch-Tool liefert für Klasse 2 bewusst threshold_ug_day = 0.0 statt zu raten.
• Der statistische Score ist eine Wahrscheinlichkeit, keine Messung. Anilin und Nitrobenzol lieferten beide exakt 0,1677 mit Konfidenz 0,848 - zwei unterschiedliche Moleküle, derselbe Output. Klasse und benannten Alert als Entscheidungseinheit behandeln; keine Argumentation auf der dritten Nachkommastelle aufbauen.
• Konfidenz ist kein kalibriertes Risiko. Benzoesäure, der saubere Klasse-5-Fall, kam mit der niedrigsten Konfidenz der fünf zurück (0,438). Niedrige Konfidenz bei einem sauberen Molekül bedeutet, dass das Modell wenig zu sagen hat, nicht dass das Molekül verdächtig ist.
• Es deckt Klasse 1 nicht ab. Klasse 1 verlangt bekannte Kanzerogenitätsdaten in Nagern. Das ist ein Datenbankabgleich gegen IARC, CPDB oder eine behördliche Liste, keine Vorhersage.
• Out-of-domain-Verbindungen. covatox_check_domain ausführen, bevor einem Score auf einem ungewöhnlichen Scaffold vertraut wird. Außerhalb der Trainingsdomain ist das Ergebnis als "kein statistisches Ergebnis verfügbar" zu behandeln, was nach ICH M7 eine alarmierende Verbindung ohnehin nach Klasse 3 schiebt.

Häufige Fragen

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