Eine Verbindung kommt aus einem In-silico-Screening mit der Einstufung „Acute 1 (Very Toxic)“ zurück, und jemand im Raum nennt das Molekül ein PBT-Problem. Meist ist es das nicht. Die GHS-Einstufung zur Gewässergefährdung und der PBT-Status beantworten zwei verschiedene Fragen, beruhen auf unterschiedlichen Daten und lösen völlig unterschiedliche regulatorische Arbeit aus. Wer beides verwechselt, verschwendet entweder das Budget für eine Umweltrisikobewertung der Phase II oder übersieht ein echtes Persistenzproblem.
Dieser Artikel trennt die beiden, zeigt die P/B/T-Kriterien so, wie sie tatsächlich angewendet werden, und arbeitet drei reale Wirkstoffmoleküle mit Ergebnissen aus dem Ökotoxizitäts-Screening von CovaSyn durch.
Die zwei Fragen sind nicht dieselbe
Die GHS-Gewässergefährdung fragt: Wie viel von dieser Substanz ist nötig, um in einem Kurzzeittest Organismen zu töten? Maßgeblich ist der empfindlichste akute Endpunkt, also LC50 (Fisch, 96 h), EC50 (Daphnien, 48 h) oder ErC50 (Algen, 72 h). Acute 1 umfasst alles bei oder unter 1 mg/L. Es ist eine Einstufung für die Kennzeichnung.
PBT
fragt: Bleibt diese Substanz in der Umwelt erhalten, reichert sie sich an und verursacht sie chronische Schäden? Die Toxizität ist nur eine von drei Bedingungen, und zwar die *chronische*, nicht die akute.
Unter der EMA-Leitlinie zur Umweltrisikobewertung von Humanarzneimitteln (EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1) steht das PBT-Screening neben, nicht innerhalb der Risikobewertung über PEC und PNEC. Ein log Kow über 4,5 löst eine PBT-Bewertung aus, unabhängig vom Ergebnis der Expositionsabschätzung. Ein Molekül kann also die Expositionsbetrachtung bestehen und trotzdem eine PBT-Bewertung erfordern.
Die Kriterien, wie geschrieben
Die numerischen Kriterien stammen aus Anhang XIII der REACH-Verordnung und werden über Verweis auch auf Arzneimittel angewendet.
| Bedingung | Kriterium (PBT) | Kriterium (vPvB) |
|---|---|---|
| P, Persistenz | Halbwertszeit > 40 d in Süßwasser, > 60 d in Meerwasser, > 120 d in Süßwassersediment, > 180 d in Meeressediment, > 120 d in Boden | vP: > 60 d in Süß- oder Meerwasser, > 180 d in Sediment oder Boden |
| B, Bioakkumulation | BCF in aquatischen Arten > 2000 | vB: BCF > 5000 |
| T, Toxizität | chronischer NOEC oder EC10 < 0,01 mg/L oder Einstufung als CMR-Stoff oder Hinweise auf endokrine beziehungsweise andere chronische Wirkungen | nicht erforderlich |
Zwei Dinge macht die Praxis hier falsch:
1. PBT setzt alle drei Bedingungen voraus. P und B und T. Zwei von drei ergeben kein PBT. 2. vPvB setzt nur zwei Bedingungen voraus, aber beide auf der strengeren Stufe, also vP und vB. Eine Verbindung kann B und sogar vB erfüllen und vP dennoch verfehlen; sie ist dann ein PBT-Kandidat, aber kein vPvB-Stoff.
Durchgerechnetes Beispiel: drei Wirkstoffe
Alle Zahlen unten stammen aus unserem Ökotoxizitäts-Screening vom 25.07.2026, je Molekül eine Auswertung.
| Diclofenac | Clofazimin | Metformin | |
|---|---|---|---|
| LC50 Fisch, 96 h | 0,0007 mg/L | log −6,10 (etwa 8 · 10⁻⁷ mg/L) | 81,7 mg/L |
| EC50 Daphnien, 48 h | 0,0017 mg/L | log −5,58 | 123,2 mg/L |
| ErC50 Algen, 72 h | 0,0016 mg/L | log −5,51 | 81,2 mg/L |
| GHS-Gewässergefährdung | Acute 1 (Very Toxic) | Acute 1 (Very Toxic) | Acute 3 (Harmful) |
| BCF | 1022 (log 3,01) | 463799 (log 5,67) | ~0 (log −1,58) |
| B / vB | nein / nein | ja / ja | nein / nein |
| Halbwertszeit | 39,3 d | 52,1 d | 9,0 d |
| P / vP | nein / nein | ja / nein | nein / nein |
| Leicht biologisch abbaubar | keine Angabe | Nein | Ja |
| Bedingung T | ja | ja | nein |
| Schlussfolgerung | Nicht PBT/vPvB | PBT | Nicht PBT/vPvB |
Lesen Sie die Spalte zu Diclofenac genau. Der Stoff ist Acute 1, sein empfindlichster Endpunkt liegt bei 0,7 µg/L. Und dennoch ist er kein PBT-Stoff, weil der BCF von 1022 unter der B-Schwelle von 2000 liegt und die geschätzte Halbwertszeit von 39,3 Tagen unter der P-Schwelle von 40 Tagen. „Sehr giftig“ und „PBT“ fallen an diesem Molekül auseinander.
Bei Clofazimin ist es umgekehrt. Es erfüllt P (52,1 d > 40 d) sowie B und vB deutlich (BCF 463799), die Auswertung ergibt also PBT. vPvB ist es jedoch nicht, denn 52,1 d erreichen die vP-Schwelle von 60 Tagen nicht. Das ist die korrekte Logik und genau die Unterscheidung, die verloren geht, wenn ein Screening pauschal als „auffällig“ zusammengefasst wird.
Metformin erfüllt keine der drei Bedingungen und landet bei Acute 3. Das ist das erwartete Ergebnis für ein kleines, stark polares, leicht biologisch abbaubares Molekül und eine nützliche Negativkontrolle bei der Prüfung eines Screening-Ablaufs.
Wo diese konkreten Zahlen aufhören, nutzbar zu sein
Das ist der Teil, der wichtiger ist als die Tabelle.
Die Werte in der Tabelle sind grobe Abschätzungen, keine Vorhersagen trainierter Modelle.
Sie leiten sich im Wesentlichen aus der Lipophilie ab. Jede Zahl in einem solchen Bericht sollte erkennen lassen, ob sie gemessen, von einem validierten Modell vorhergesagt oder grob abgeschätzt wurde; das entscheidet über ihr Gewicht.
Lipophilie-basierte Abschätzungen passen systematisch schlecht auf spezifisch wirkende Wirkstoffe.
Die für Diclofenac geschätzte akute LC50 im Fisch von 0,7 µg/L liegt weit unter publizierten akuten Fischdaten, die um Größenordnungen höher liegen. Abschätzungen über die Basisnarkose setzen eine unspezifische Membrantoxizität voraus, die vom log Kow bestimmt wird; ein COX-Hemmer verhält sich akut nicht so. Behandeln Sie die akuten Zahlen als konservative, von der Lipophilie bestimmte Rangfolge, nicht als LC50.
LC50-Werte unterhalb der Löslichkeit sind keine erreichbaren Konzentrationen.
Die LC50 von Clofazimin im Fisch von etwa 8 · 10⁻⁷ mg/L liegt unter jeder Konzentration, die sich überhaupt lösen ließe. Nach GHS ist das der klassische Fall „kein akutes Risiko bei Sättigung“. Melden Sie einen solchen extrapolierten Wert nicht als Messwert.
Die Schwellen, die Diclofenac „besteht“, liegen innerhalb des Modellfehlers.
Auf einem zurückgehaltenen, nach Grundgerüst getrennten Testsatz zeigt unser trainiertes BCF-Modell einen RMSE von 0,992 Log-Einheiten (n_test = 162) und das Modell für die Halbwertszeit des biologischen Abbaus einen RMSE von 1,009 Log-Einheiten (n_test = 21, viel zu klein für eine belastbare Zahl). Das ist etwa eine Größenordnung Streuung. Eine BCF-Schätzung von 1022 gegenüber einer Schwelle von 2000 und eine Halbwertszeit von 39,3 Tagen gegenüber einer Schwelle von 40 Tagen sind bei dieser Genauigkeit beide nicht entscheidbar. Die ehrliche Aussage lautet „nahe am Kriterium, weitere Daten nötig“, nicht „nicht B“ und „nicht P“.
Zum Vergleich liefert derselbe Testsatz für die LC50 im Fisch einen RMSE von 0,391 (n_test = 210), für die EC50 in Daphnien 0,265 (n_test = 139), eine AUC von 0,865 für die Einstufung der akuten Gewässergefährdung (n_test = 193) und eine Balanced Accuracy von 0,713 für die leichte biologische Abbaubarkeit (n_test = 232). Diese Endpunkte eignen sich für eine Rangfolge, die Halbwertszeit nicht.
Die Bedingung T im Screening ist nicht die regulatorische Bedingung T.
Anhang XIII der REACH-Verordnung definiert T über einen *chronischen* NOEC oder EC10 unter 0,01 mg/L sowie über die Einstufung als CMR-Stoff oder als endokriner Disruptor. Ein Screening, das von akuten Schätzwerten ausgeht, nähert das nur an. Die Bestätigung von T verlangt chronische Daten nach OECD 201, 210 oder 211 oder eine belastbare Begründung zu CMR- oder endokrinen Wirkungen.
Wie man einen solchen Screen richtig nutzt
- Zum Ordnen, nicht zum Einstufen. Nutzen Sie das Screening, um ein Portfolio oder eine Analogreihe nach wahrscheinlichem PBT-Risiko zu ordnen, und setzen Sie das Budget für Studien nach OECD 305 sowie OECD 307 und 308 für die Spitze dieser Liste ein.
- Grenzwertnahe Werte als Hinweis behandeln, nicht als Bestehen. Alles innerhalb einer Log-Einheit um einen BCF von 2000 oder um die Halbwertszeitschwellen von 40 und 60 Tagen ist unbestimmt, nicht negativ.
- Bei jeder Zahl die Herkunft prüfen. Grobe Abschätzungen und Vorhersagen validierter Modelle haben im selben Bericht unterschiedliches Gewicht.
- Niemals einen Screening-Wert anstelle einer Studie nach Leitlinie in eine Umweltrisikobewertung der Phase II übernehmen. Er ist eine Vorabinformation für den Studienplan.
Häufige Fragen
Was ist der Unterschied zwischen einer „sehr giftig für Wasserorganismen“-Klassifikation und PBT?
GHS Acute 1 („sehr giftig für Wasserorganismen“) bedeutet, dass der empfindlichste akute Endpunkt, also LC50 (Fisch, 96 h), EC50 (Daphnien, 48 h) oder ErC50 (Algen, 72 h), bei oder unter 1 mg/L liegt. Das ist eine Gefahrenkennzeichnung auf Basis kurzfristiger Letalität. PBT ist eine getrennte Bewertung, die alle drei Kriterien Persistenz, Bioakkumulation und chronische Toxizität verlangt. Eine Verbindung kann Acute 1 und eindeutig nicht PBT sein, wenn sie schnell abgebaut wird und sich nicht anreichert.
Was sind die PBT-Kriterien nach Anhang XIII der REACH-Verordnung?
Persistent: Halbwertszeit über 40 Tage in Süßwasser, 60 Tage in Meerwasser, 120 Tage in Süßwassersediment oder Boden, 180 Tage in Meeressediment. Bioakkumulierend: BCF in Wasserorganismen über 2000. Toxisch: chronischer NOEC oder EC10 unter 0,01 mg/L oder eine Einstufung als CMR-Stoff oder andere Hinweise auf chronische beziehungsweise endokrine Wirkungen. Für PBT müssen alle drei Bedingungen erfüllt sein. vPvB verlangt nur die Bedingungen sehr persistent (60 Tage im Wasser) und sehr bioakkumulierend (BCF über 5000).
Wann verlangt eine EMA-Umweltrisikobewertung eine PBT-Bewertung?
Unter EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1 löst ein log Kow über 4,5 eine PBT-Bewertung für ein Humanarzneimittel aus, unabhängig von der Phase-I-Expositionsberechnung. Das heißt, eine Verbindung kann unter das PEC-Aktionslimit für eine Phase-II-Risikobewertung fallen und trotzdem eine PBT-Bewertung schulden. Das PBT-Screening läuft neben, nicht innerhalb der Bewertung über PEC und PNEC.
Kann ein In-silico-Screening den PBT-Status für eine behördliche Einreichung entscheiden?
Nein. In-silico-Ökotoxizitätsdaten dienen der Triage: Sie ordnen Verbindungen und bestimmen mit, welche Studien nach Leitlinie beauftragt werden. PBT-Schlussfolgerungen in einem Dossier brauchen Bioakkumulationsdaten nach OECD 305, Abbaudaten nach OECD 307, 308 oder 309 und chronische Wirkdaten nach OECD 201, 210 oder 211 oder eine dokumentierte Gesamtbetrachtung der Beweislage. Screening-Schätzwerte nahe einer Schwelle, also innerhalb etwa einer Log-Einheit, sind als unbestimmt zu melden, nicht als negativ.
Warum gilt ein BCF von 1022 als „nicht bioakkumulierend“, obwohl der Wert hoch wirkt?
Das B-Kriterium ist eine feste Schwelle bei einem BCF von 2000, und 1022 liegt formal darunter. Selbst ein trainiertes BCF-Modell hat jedoch eine Unsicherheit von etwa einer Größenordnung (RMSE von 0,992 Log-Einheiten auf einem nach Grundgerüst getrennten Testsatz, n_test = 162), und der Wert in der Tabelle ist nur eine grobe Abschätzung aus der Lipophilie. Ein Wert von 1022 gegenüber einer Schwelle von 2000 ist kein belastbarer negativer Befund.
Reicht eine kurze Halbwertszeit im Wasser aus, um ein Umweltproblem auszuschließen?
Nein. Die Persistenz ist nur eine von drei Bedingungen, und Arzneimittel werden kontinuierlich über das Abwasser eingetragen, sodass eine Verbindung mit kurzer Halbwertszeit trotzdem eine gleichbleibende Umweltkonzentration halten kann. Diclofenac ist das Standardbeispiel: nach den Screening-Kriterien kein PBT-Stoff, aber wegen des kontinuierlichen Eintrags und chronischer Wirkungen bei niedrigen Konzentrationen über die Beobachtungsliste der EU-Wasserrahmenrichtlinie überwacht.
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Auswertung zu diesem Thema
Wir werten das für Ihr Labor aus.
- ICH M7, Tox21, CYP450, Strukturalerts, ADMET-Triage.