PBT-Bewertung für Pharmazeutika: Sehr giftig ist nicht PBT
PBT-Bewertung für Pharmazeutika: wie sich P, B und T von der GHS-Wassergefährdung unterscheiden, mit echten CovaTox-Ökotox-Daten für drei Wirkstoffe.
Oliver Kraft
CovaSyn
Eine Verbindung kommt aus einem In-silico-Screen mit dem Label "Acute 1 (Very Toxic)" zurück, und jemand im Raum sagt, das Molekül sei ein PBT-Problem. In der Regel ist es das nicht. GHS-Wassergefährdungsklassifikation und PBT-Status beantworten zwei verschiedene Fragen, nutzen unterschiedliche Daten und treiben völlig unterschiedliche behördliche Arbeit an. Wer die beiden verwechselt, verschwendet entweder ein Phase-II-ERA-Budget oder lässt ein echtes Persistenzproblem durch.
Dieser Artikel trennt die beiden, zeigt die P/B/T-Kriterien so, wie sie tatsächlich angewendet werden, und arbeitet drei echte Wirkstoffmoleküle mit Live-Ausgabe des Tools covatox_ecotox durch.
Die zwei Fragen sind nicht dieselbe
GHS-Wassergefährdung
fragt: Wie viel von dieser Substanz braucht es, um in einem Kurzzeittest etwas zu töten? Sie richtet sich nach dem empfindlichsten akuten Endpunkt - Fisch-96h-LC50, Daphnia-48h-EC50 oder Algen-72h-ErC50. Acute 1 ist alles bei oder unter 1 mg/L. Es ist eine Kennzeichnungsklassifikation.
PBT
fragt: Bleibt diese Substanz erhalten, reichert sie sich an, und verursacht sie chronischen Schaden? Toxizität ist nur eines von drei Toren, und es ist das *chronische* Tor, nicht das akute.
Unter der EMA-Leitlinie zur Umweltrisikobewertung von Humanarzneimitteln (EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1) steht der PBT-Screen neben, nicht innerhalb der PEC/PNEC-Risikobewertung. Ein log Kow über 4,5 löst eine PBT-Bewertung aus, unabhängig davon, wie die Expositionsberechnung ausfällt. Ein Molekül kann also den Expositionstest bestehen und trotzdem ein PBT-Dossier schulden.
Die Kriterien, wie geschrieben
Die numerischen Kriterien stammen aus REACH Anhang XIII und werden auf Pharmazeutika per Referenz angewendet.
| Tor | Kriterium (PBT) | Kriterium (vPvB) |
|---|---|---|
| P - Persistenz | Halbwertszeit > 40 d in Süßwasser, > 60 d in Meerwasser, > 120 d in Süßwassersediment, > 180 d in Meeressediment, > 120 d in Boden | vP: > 60 d in Süß- oder Meerwasser, > 180 d in Sediment oder Boden |
| B - Bioakkumulation | BCF in aquatischen Arten > 2000 | vB: BCF > 5000 |
| T - Toxizität | chronischer NOEC oder EC10 < 0,01 mg/L, oder CMR-Klassifikation, oder endokrine/andere chronische Evidenz | nicht erforderlich |
Zwei Dinge macht die Praxis hier falsch:
1. PBT braucht alle drei. P und B und T. Zwei von drei sind kein PBT. 2. vPvB braucht nur zwei, aber beide müssen die *sehr*-Schwellen sein - vP und vB. Eine Verbindung kann B und vB sein und trotzdem vP verfehlen, was sie zu einem PBT-Kandidaten, aber nicht zu einem vPvB macht.
Durchgerechnetes Beispiel: drei Wirkstoffe, je ein Tool-Aufruf
Alle Zahlen unten sind wörtliche Ausgabe von covatox_ecotox auf dem Live-CovaSyn-Gateway, aufgerufen am 25.07.2026. Ein Aufruf pro SMILES. Provenance-Labels sind die des Tools selbst.
| Diclofenac | Clofazimin | Metformin | |
|---|---|---|---|
| Fisch 96h LC50 | 0,0007 mg/L | log -6,10 (~8e-7 mg/L) | 81,7 mg/L |
| Daphnia 48h EC50 | 0,0017 mg/L | log -5,58 | 123,2 mg/L |
| Algen 72h ErC50 | 0,0016 mg/L | log -5,51 | 81,2 mg/L |
| GHS aquatisch | Acute 1 (Very Toxic) | Acute 1 (Very Toxic) | Acute 3 (Harmful) |
| BCF | 1022 (log 3,01) | 463799 (log 5,67) | ~0 (log -1,58) |
| B / vB | nein / nein | ja / ja | nein / nein |
| Halbwertszeit | 39,3 d | 52,1 d | 9,0 d |
| P / vP | nein / nein | ja / nein | nein / nein |
| Leicht biologisch abbaubar | nicht zurückgegeben | Nein | Ja |
| T-Tor | ja | ja | nein |
| Schlussfolgerung | Nicht PBT/vPvB | PBT | Nicht PBT/vPvB |
Lesen Sie die Diclofenac-Spalte genau. Es ist Acute 1. Sein empfindlichster Endpunkt liegt bei 0,7 µg/L. Und es ist trotzdem kein PBT, weil BCF 1022 unter der 2000-B-Schwelle liegt und die geschätzte 39,3-Tage-Halbwertszeit unter der 40-Tage-P-Schwelle liegt. "Sehr giftig" und "PBT" widersprechen sich am selben Molekül.
Clofazimin hat die gegenteilige Form. Es besteht P (52,1 d > 40 d) und besteht B und vB deutlich (BCF 463799), und das Tool liefert is_pbt: true. Aber is_vpvb kommt als false zurück - 52,1 d erreichen nicht die 60-Tage-vP-Schwelle. Das ist die korrekte Logik, und genau die Art von Unterscheidung, die verloren geht, wenn ein Screen als "geflaggt" zusammengefasst wird.
Metformin scheitert an jedem Tor und landet bei Acute 3 - die erwartete Antwort für ein kleines, stark polares, leicht biologisch abbaubares Molekül, und eine nützliche Negativkontrolle bei der Validierung eines Screening-Workflows.
Wo diese konkreten Zahlen aufhören, nutzbar zu sein
Das ist der Teil, der wichtiger ist als die Tabelle.
Der Live-Endpunkt fährt eine regelbasierte Baseline, nicht die trainierten Modelle.
Jeder aquatische Wert oben trägt das eigene Tag des Tools source: "rule_based (baseline narcosis QSAR)", und BCF und Halbwertszeit tragen rule_based (LogP-BCF regression) beziehungsweise rule_based. Ein covatox_ecotox_data_status-Aufruf auf derselben Instanz liefert n_available: 0 von 8 Ökotox-Trainingsdatensätzen. Das sind also physikochemische Extrapolationen, keine ML-Vorhersagen. Das Tool sagt das im Payload, und genau das ist der Punkt - man erkennt am Response, welcher Modus die Zahl geliefert hat.
Baseline-Narkose passt systematisch schlecht auf spezifisch wirkende Wirkstoffe.
Diclofenacs geschätzte akute Fisch-LC50 von 0,7 µg/L liegt weit unter publizierten akuten Fischdaten für die Verbindung, die um Größenordnungen höher liegen. Narkose-QSARs nehmen unspezifische Membrantoxizität an, getrieben von log Kow; ein COX-Hemmer verhält sich akut nicht so. Behandeln Sie die akuten Zahlen als lipophilie-getriebenes Konservativitäts-Ranking, nicht als LC50.
LC50-Werte unter der Löslichkeit sind keine erreichbaren Konzentrationen.
Clofazimins Fisch-LC50 von ~8e-7 mg/L liegt unter jeder Konzentration, die sich lösen ließe. Unter GHS ist das die klassische "kein akutes Risiko bei Sättigung"-Situation. Das Tool druckt die extrapolierte Zahl und rundet das mg/L-Feld auf 0,0; melden Sie das nicht als Messwert.
Die Schwellen, die Diclofenac "besteht", liegen innerhalb der Modellfehlerbandbreite.
Wo CovaTox' trainierte Ökotox-Modelle an einem Scaffold-Holdout benchmarkt wurden, zeigt das BCF-Modell eine RMSE von 0,992 Log-Einheiten (n_test = 162) und das Biodegradations-Halbwertszeit-Modell eine RMSE von 1,009 Log-Einheiten (n_test = 21 - viel zu klein, um als belastbare Zahl zu gelten). Etwa eine Größenordnung Streuung. Eine BCF-Schätzung von 1022 gegen eine 2000-Schwelle, und eine 39,3-Tage-Halbwertszeit gegen eine 40-Tage-Schwelle, sind beide bei dieser Präzision Münzwürfe. Die ehrliche Aussage ist "nahe am Kriterium, braucht Daten", nicht "nicht B" und "nicht P".
Zum Vergleich liefert derselbe Scaffold-Holdout Fisch-LC50-RMSE 0,391 (n_test = 210), Daphnia-EC50-RMSE 0,265 (n_test = 139), AUC 0,865 für die akute Wassergefährdungsklassifikation (n_test = 193) und balanced accuracy 0,713 für leichte biologische Abbaubarkeit (n_test = 232). Das sind die Endpunkte, die sich zum Ranking eignen. Halbwertszeit nicht.
Das T-Tor im Tool ist nicht das behördliche T-Tor.
REACH Anhang XIII definiert T über *chronischen* NOEC/EC10 unter 0,01 mg/L, plus CMR- und endokrine Routen. Ein Screening-Tool, das von akuten Schätzungen ausgeht, nähert sich dem an. Die Bestätigung von T braucht OECD-210/211/201-Chronikdaten oder ein belastbares CMR-/ED-Argument.
Die Antwort trägt außerdem einen CovaSolv-Wasserlöslichkeitsblock.
Für alle drei Moleküle kam er mit Confidence 0,5 zurück und mit Werten, die eine Plausibilitätsprüfung gegen Clofazimins bekannt schlechte Löslichkeit nicht überstehen. Wir haben ihn hier ignoriert, und Sie sollten das auch tun, bis er separat verifiziert ist.
Wie man einen solchen Screen richtig nutzt
- Ranking, nicht Klassifikation. Nutzen Sie ihn, um ein Portfolio oder eine Analogreihe nach wahrscheinlicher PBT-Last zu ordnen, und geben Sie dann das OECD-305- und OECD-307/308-Budget für die Spitze dieser Liste aus.
- Grenzwertnah als Flag behandeln, nicht als Bestehen. Alles innerhalb einer Log-Einheit von BCF 2000 oder der 40/60-Tage-Halbwertszeit-Schwellen ist unbestimmt, nicht negativ.
- Das Feld `source` bei jeder Zahl prüfen. Regelbasierte und modellbasierte Antworten verdienen im selben Bericht unterschiedliches Gewicht.
- Niemals eine Screening-Zahl als Ersatz für eine Leitlinien-Studie in eine Phase-II-ERA einsetzen. Sie ist Triage-Input für den Studienplan.
Häufige Fragen
Was ist der Unterschied zwischen einer "sehr giftig für Wasserorganismen"-Klassifikation und PBT?
GHS Acute 1 ("sehr giftig für Wasserorganismen") bedeutet, dass der empfindlichste akute Endpunkt - Fisch-96h-LC50, Daphnia-48h-EC50 oder Algen-72h-ErC50 - bei oder unter 1 mg/L liegt. Es ist ein Gefahrenlabel auf Basis kurzfristiger Letalität. PBT ist ein separater Screen, der alle drei Kriterien Persistenz, Bioakkumulation und chronische Toxizität verlangt. Eine Verbindung kann Acute 1 und eindeutig nicht PBT sein, wenn sie schnell abgebaut wird und sich nicht anreichert.
Was sind die PBT-Kriterien nach REACH Anhang XIII?
Persistent: Halbwertszeit über 40 Tage in Süßwasser, 60 Tage in Meerwasser, 120 Tage in Süßwassersediment oder Boden, 180 Tage in Meeressediment. Bioakkumulativ: BCF in aquatischen Arten über 2000. Toxisch: chronischer NOEC oder EC10 unter 0,01 mg/L, oder eine CMR-Klassifikation, oder andere chronische/endokrine Evidenz. Alle drei Tore müssen für PBT erfüllt sein. vPvB verlangt nur die Tore sehr persistent (60 Tage Wasser) und sehr bioakkumulativ (BCF über 5000).
Wann verlangt eine EMA-Umweltrisikobewertung eine PBT-Bewertung?
Unter EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1 löst ein log Kow über 4,5 eine PBT-Bewertung für ein Humanarzneimittel aus, unabhängig von der Phase-I-Expositionsberechnung. Das heißt, eine Verbindung kann unter das PEC-Aktionslimit für eine Phase-II-Risikobewertung fallen und trotzdem eine PBT-Bewertung schulden. Der PBT-Screen läuft neben, nicht innerhalb der PEC/PNEC-Bewertung.
Kann ein In-silico-Tool den PBT-Status für eine behördliche Einreichung entscheiden?
Nein. In-silico-Ökotoxizitätsdaten sind Triage: Sie ordnen Verbindungen und formen, welche Leitlinien-Studien beauftragt werden. PBT-Schlussfolgerungen in einem Dossier brauchen OECD-305-Bioakkumulationsdaten, OECD-307/308/309-Abbaudaten und chronische OECD-201/210/211-Wirkungsdaten, oder ein dokumentiertes Weight-of-Evidence-Argument. Screening-Schätzungen nahe einer Schwelle - innerhalb etwa einer Log-Einheit - sollten als unbestimmt gemeldet werden, nicht als negativ.
Warum meldete das Tool BCF 1022 als "nicht bioakkumulativ", obwohl das hoch aussieht?
Das B-Kriterium ist eine harte Schwelle bei BCF 2000, sodass 1022 formal darunter liegt. Aber das zugrunde liegende Modell trägt etwa eine Größenordnung Unsicherheit (Scaffold-Holdout-RMSE 0,992 Log-Einheiten, n_test = 162 für das trainierte CovaTox-BCF-Modell), und der Live-Endpunkt nutzte eine regelbasierte LogP-BCF-Regression statt dieses Modells. Ein Wert von 1022 gegen eine 2000-Schwelle ist kein belastbarer Negativbefund.
Reicht eine kurze aquatische Halbwertszeit aus, um ein Umweltproblem auszuschließen?
Nein. Persistenz ist nur ein Tor, und Pharmazeutika werden kontinuierlich über Abwasser eingetragen, sodass eine Verbindung mit kurzer Halbwertszeit trotzdem eine stabile Umweltkonzentration halten kann. Diclofenac ist die Standardillustration: nach den Screening-Kriterien nicht PBT, trotzdem wegen kontinuierlichen Eintrags und chronischer Effekte bei niedrigen Konzentrationen unter dem Watch-List-Mechanismus der EU-Wasserrahmenrichtlinie überwacht.
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