AlphaFold3-Alternativen 2026: Ein ehrlicher Vergleich

Sie brauchen eine Strukturvorhersage-Engine, und das Feld bietet inzwischen mindestens sieben ernstzunehmende Optionen. Die meisten Vergleichsartikel zitieren entweder eine einzelne Leaderboard-Zahl oder einen Monomer-Konfidenzscore und nennen das Genauigkeit. Das sind unterschiedliche Größen, und wer sie vermischt, verlässt sich am Ende auf ein Modell genau bei der Aufgabe, bei der es am schwächsten ist.

Dieser Artikel hält zwei Evidenzquellen strikt getrennt: einen von OpenDDE publizierten Benchmark und Faltungen, die wir selbst über covafold_fold und covafold_cofold gerechnet haben. Wir kennzeichnen jedes Mal, welche Quelle es ist.

Die kurze Antwort

Für Monomere ist fast alles Moderne gut genug. Die Rangfolge spielt für ein gutmütiges globuläres Protein mit tiefer Homologie kaum eine Rolle – ESMFold, AlphaFold3, Boltz oder OpenDDE liefern alle ein brauchbares Rückgrat.

Für Komplexe, insbesondere Antikörper-Antigen-Komplexe, ist die Streuung zwischen den Engines groß. Dort kostet die Wahl tatsächlich etwas.

Der publizierte Benchmark: Antikörper-Antigen-Komplexe

Die folgenden Zahlen sind OpenDDEs eigenes publiziertes FoldBench-AB-Ergebnis, keine CovaSyn-Messung. Wir reproduzieren sie, weil sie der direkt relevanteste öffentliche Vergleich für Biologics-Arbeit sind, und kennzeichnen sie klar als das, was sie sind: ein herstellerpublizierter Benchmark am eigenen Modell.

Quelle: OpenDDE, FoldBench-AB-Antikörper-Antigen-Subset. Nicht unabhängig von CovaSyn reproduziert.

Lesen Sie das mit der üblichen Vorsicht, die für jeden Benchmark gilt, den die Partei publiziert, die ihn gewinnt. Selbstberichtete Ergebnisse tendieren zum optimistischen Ende: Die Autoren wählten den Benchmark, das Subset, die Erfolgsschwelle und die Inferenz-Einstellungen. Die Rangfolge der nachfolgenden Engines ist wahrscheinlich robuster als der genaue Abstand an der Spitze.

Was man aus der Tabelle mitnehmen sollte, unabhängig davon, wer sie publiziert hat: Antikörper-Antigen ist für alle immer noch schwer. Selbst die beste Zahl hier bedeutet, dass grob drei von zehn Vorhersagen unbrauchbar sind. Wenn Ihr Workflow ein korrektes Epitop vom Modell voraussetzt, versagt diese Annahme oft genug, um relevant zu sein.

Unsere eigenen Läufe: was CovaFold tatsächlich liefert

CovaFold hat seine Folding-Engine von ESMFold auf OpenDDE umgestellt. Die folgenden Zahlen sind CovaSyn-Messungen auf eigener Infrastruktur, nach Aktivierung der MSA, über covafold_fold (Monomer) und covafold_cofold (Komplex).

Für einen Vorher/Nachher-Vergleich am selben Konstrukt: Dieselbe KRAS-G12C-Sequenz erzielte 83.1 pLDDT unter der vorherigen ESMFold-Engine und 94.61 unter OpenDDE. Gleiche Eingabe, gleiche Pipeline, andere Engine.

Drei Dinge, bei denen Präzision zählt:

1. pLDDT ist keine Genauigkeit. Es ist die eigene residuen-basierte Konfidenz des Modells, kalibriert an einer Trainingsverteilung. Ein hoher pLDDT bei einer gut repräsentierten Faltung wie Ubiquitin ist nahezu eine Tautologie. Er sagt, dass das Modell nicht verwirrt ist – nicht, dass die Struktur korrekt ist. 2. Das sind Monomere. Die FoldBench-AB-Tabelle oben misst Komplexe. Ein Monomer-pLDDT von 97.19 und eine Antikörper-Antigen-Erfolgsquote von 70.0 sind nicht dieselbe Aussage und lassen sich nicht mitteln, vergleichen oder als eine Geschichte darstellen. 3. Die ipTM-Spalte ist die Komplex-Zahl, und sie bewegt sich unabhängig. Ubiquitin erzielte 97.19 als Monomer, aber nur 0.63 ipTM als Komplex – das Modell ist sicher bei der Kette und unsicher beim Interface. Diese eine Zeile ist das gesamte Argument dafür, die beiden Metriken getrennt zu lesen.

Die Kosten, die niemand auf die Folie schreibt: MSA-Zeit

Genauigkeit ist die Zahl, die verglichen wird. Latenz ist die Zahl, die entscheidet, ob das Tool genutzt wird.

Gemessen an unseren Läufen:

• Kalte MSA für ein neues Ziel: grob 2,500-2,900 Sekunden (etwa 42-49 Minuten). Ubiquitin ~2,491 s, KRAS G12C ~2,500 s, CDK2 ~2,934 s.
• Gecachte MSA: 0.2-0.5 Sekunden.

Das ist ein Unterschied von vier Größenordnungen und bestimmt Ihre Architektur. Eine Screening-Schleife über eine feste Zielfamilie läuft nach dem ersten Durchlauf praktisch sofort. Eine Schleife über neue Sequenzen kostet jedes Mal ~45 Minuten.

Ein ehrlicher Vorbehalt, den wir selbst erlebt haben: Der MSA-Cache griff bei einer Punktmutante offenbar nicht. Eine erneute Faltung von KRAS G12C wurde eingereicht und etwa 60 Minuten lang abgefragt, ohne fertig zu werden – konsistent damit, dass G12C anders indiziert als Wildtyp P01116 und den kalten Pfad nimmt. Wir berichten das als offenes operatives Problem, nicht als gelöstes.

Wie man wählt

Nach der Aufgabe wählen, nicht nach dem Leaderboard.

• Monomer, gut untersuchte Familie, ein Rückgrat für die Docking-Vorbereitung wird benötigt: Jede moderne Engine funktioniert. Auf Latenz und Kosten optimieren. ESMFold-artige Single-Sequence-Modelle überspringen die MSA vollständig – das ist genau ihr Sinn.
• Antikörper-Antigen oder jede Protein-Protein-Grenzfläche: Hier ist die Engine-Wahl ausschlaggebend, und man sollte, egal welche Wahl getroffen wird, mit einer relevanten Fehlerquote rechnen. Mehrere Seeds vorhersagen, ipTM statt pLDDT ansehen und ein Interface mit niedrigem ipTM als "keine Antwort" statt "schwache Antwort" behandeln.
• Lizenzierung und Deployment: Mehrere dieser Modelle unterliegen nicht-kommerziellen oder Copyleft-Bedingungen. Die Lizenz prüfen, bevor ein Produkt darauf aufgebaut wird. Das ist oft der entscheidende Faktor, nicht der Benchmark.
• Reproduzierbarkeit: Wenn die Struktur in etwas Reguliertes einfließt, müssen Modellversion, MSA-Datenbank-Snapshot und Seed festgelegt werden. Eine Zahl ohne diese drei ist nicht reproduzierbar.

Was diese Zahlen nicht sagen

• Nichts hier ist experimentelle Validierung. Keine Kristallstruktur, keine Kryo-EM-Karte, kein SPR. Vorhergesagte Strukturen sind eine Triage- und Hypothesengenerierungs-Ebene.
• Eine Benchmark-Erfolgsquote ist nicht Ihre Erfolgsquote. Benchmark-Sets sind verzerrt zugunsten von Zielen mit Homologen in der PDB. Ein wirklich neuartiges Gerüst, ein stark verändertes Binderprotein oder eine ungeordnete Region werden schlechter abschneiden als die Tabelle nahelegt.
• pLDDT und ipTM sind Selbstauskünfte des Modells. Sie sind nützlich, um eigene Vorhersagen gegeneinander zu rangieren. Sie sind nicht über Engines hinweg vergleichbar, als wären sie eine gemeinsame Skala.
• Niedrige Konfidenz ist oft korrekt. Eine ungeordnete Schleife *sollte* niedrig bewerten. Eine Vorhersage zu verwerfen, weil ein Teil davon niedrigen pLDDT hat, kann bedeuten, die richtige Antwort zu verwerfen.
• Wir haben den FoldBench-AB-Benchmark nicht unabhängig neu ausgeführt. Unser eigener Verifikationsversuch in dieser Session war ergebnislos (der Job wurde innerhalb des Abfragefensters nicht fertig). Das ist Abwesenheit von Evidenz, keine Bestätigung.

Häufige Fragen

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