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Entwicklung · Prozessentwicklung

„Unsere Kristallisation liefert zu wenig Ausbeute, und wir wissen nicht, ob wir kühlen oder ein Antisolvent einsetzen sollen.“

Kristallisation auslegen: Kühlkristallisation oder Antisolvent

Ob eine Kristallisation über Kühlung oder über ein Antisolvent läuft, entscheidet über Ausbeute, Lösungsmittelmenge und Aufwand im Scale-up. Wir schätzen Löslichkeitskurven vorab ab, vergleichen beide Routen und schlagen eine Einwaage mit erwarteter Ausbeute vor. Funktioniert eine Route nicht, steht das im Bericht, statt einer geschönten Zahl. Ihr Team prüft und entscheidet.

Wann Sie das brauchen

  • Die Ausbeute der Kristallisation ist zu niedrig, weil zu viel Produkt in der Mutterlauge bleibt.
  • Für ein neues Zwischenprodukt oder einen Wirkstoff ist offen, ob gekühlt oder mit Antisolvent gefällt werden soll.
  • Ein Lösungsmittel soll nach ICH Q3C oder aus Gründen der Nachhaltigkeit ersetzt werden, ohne die Ausbeute zu verlieren.
  • Das Produkt ölt beim Zugeben des Antisolvents aus, statt zu kristallisieren.

Was es kostet, wenn der Fall offen bleibt

  • Jede Charge verliert Ausbeute, und der Wirkstoff ist teuer.
  • Versuchsreihen im Labor binden Wochen und knappe Substanz, ohne dass die Richtung klar ist.
  • Beim Scale-up wird aus einer offenen Frage eine teure Überraschung in Technikum oder Produktion.

Was Sie bekommen

  • Löslichkeitskurven

    Löslichkeit über die Temperatur in den betrachteten Lösungsmitteln, als Grundlage für die Kühlroute und die theoretische Ausbeute.

  • Vergleich Kühlung und Antisolvent

    Beide Routen nebeneinander: vorgeschlagene Einwaage je 100 mL, erwartete Ausbeute mit Unsicherheitsbereich, Ausbeute über den Antisolvent-Anteil inklusive Verdünnung, Mischbarkeit der Paare bei Prozesstemperatur. Eine Einwaage, bei der das meiste Produkt in Lösung bliebe, wird markiert.

  • Eingegrenzte Lösungsmittel

    Eine Rangliste für die Umkristallisation mit echtem Unterschied zwischen heiß und kalt, und Antisolventien, die sich mit Ihrem Lösungsmittel mischen und deutlich schlechter lösen. Klasse nach ICH Q3C je Lösungsmittel; was Q3C nicht listet, ist als nicht gelistet markiert.

  • Bericht mit Rechenweg

    Der Bericht nennt Datengrundlage, Rechenweg und Grenzen der Aussage. Jede Zahl trägt ihren Unsicherheitsbereich, damit Ihr Team sie prüfen und freigeben kann.

Vom offenen Fall zum freigegebenen Bericht

  • 1. Fall besprechen

    30 Minuten per Microsoft Teams zu Substanz, Fragestellung und Datenlage. Danach wissen Sie, ob wir den Fall übernehmen und welche Daten wir brauchen.

  • 2. Daten übergeben

    Rohdaten und Kontext, etwa Spektren, Chromatogramme, Stabilitätstabellen und Spezifikation. Der Bericht kommt in der Regel innerhalb von 5 Werktagen ab vollständigen Daten.

  • 3. Prüfen und freigeben

    Der Bericht nennt Datengrundlage, Rechenweg und Grenzen der Aussage. Prüfung und Freigabe laufen bei Ihnen nach Ihrem Qualitätssystem.

Was wir dafür auswerten

Jede Zahl ist gerechnet und reproduzierbar, Vorhersagen tragen ihre Unsicherheit. Jede Auswertung ist mit Eingangsdaten und Begründung dokumentiert, damit Ihre Fachperson sie prüfen und freigeben kann.

  • Löslichkeit und Kristallisation vorhergesagt

    Löslichkeitskurven zwischen Gefrier- und Siedepunkt des Lösungsmittels, Gleichgewichtsausbeute für Kühl- und Antisolvent-Kristallisation, Mischbarkeit der Paare bei Prozesstemperatur.

  • pKa und Profil des Moleküls

    pKa-Werte und physikochemisches Profil, etwa um zu prüfen, ob eine pH-Verschiebung oder Salzbildung die Kristallisation unterstützt.

Für wen

Für Prozessentwicklung und CMC bei CDMOs, Generikaherstellern und in der Spezialchemie, die eine Kristallisation neu auslegen, die Ausbeute verbessern oder ein Lösungsmittel ersetzen.

Was die Rechnung nicht ersetzt

  • Vorhersagen ersetzen keine Messung. Die Ausbeuten sind Gleichgewichtswerte vor Wasch- und Filtrationsverlusten; Löslichkeit und Ausbeute bestätigen Sie im Labor.
  • Polymorphie, Keimbildung, metastabile Zone und Partikelgröße bildet eine Rechnung aus der Struktur nicht ab; dafür braucht es Versuche und Daten aus Ihrem Labor.

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Häufige Fragen

Kühlkristallisation oder Antisolvent: Was passt besser?

Kühlung lohnt sich, wenn die Löslichkeit stark mit der Temperatur steigt; dann bleibt bei Endtemperatur wenig in der Mutterlauge. Ist die Löslichkeitskurve flach, bringt ein Antisolvent meist mehr Ausbeute, kostet aber zusätzliches Lösungsmittel. CovaSyn rechnet beide Routen für Ihr Molekül und zeigt, welche bei vertretbarem Lösungsmittelverbrauch die höhere Ausbeute erwarten lässt.

Wie berechne ich die Ausbeute einer Kristallisation?

Die theoretische Ausbeute ist die eingesetzte Menge abzüglich dessen, was bei Endbedingungen gelöst bleibt, also Endlöslichkeit mal Lösungsmittelmenge, beim Antisolvent bezogen auf die Gesamtmischung. Verluste beim Waschen und Filtrieren kommen dazu. Wir rechnen die theoretische Ausbeute aus abgeschätzten Löslichkeiten mit Unsicherheitsbereich und schlagen die Einwaage vor, bei der sich die Kühlung lohnt. Ausgangspunkt für Ihre Laborversuche, kein Ersatz.

Was tun, wenn das Produkt beim Antisolvent ausölt?

Ausölen deutet oft darauf hin, dass die Übersättigung zu schnell steigt oder das Lösungsmittelpaar ungünstig ist. Langsamere Zugabe, geringere Ausgangskonzentration, Impfen vor Erreichen der Entmischung oder ein anderes Paar helfen häufig. CovaSyn vergleicht alternative Lösungsmittelpaare über Löslichkeit und Mischbarkeit; ob ein Paar tatsächlich kristallisiert, zeigt erst der Versuch.

Welches Lösungsmittel eignet sich für die Kristallisation?

Gut geeignet ist ein Lösungsmittel mit hoher Löslichkeit bei hoher Temperatur, niedriger Löslichkeit bei tiefer Temperatur und günstiger Klasse nach ICH Q3C. CovaSyn erstellt eine Rangliste nach diesen Kriterien und schlägt passende Antisolventien mit geprüfter Mischbarkeit vor.

Wer legt unsere Kristallisation für uns aus?

Wir. Im Kennenlernen gehen wir Molekül und Prozess durch und klären Daten und Umfang. Der Bericht kommt in der Regel innerhalb von 5 Werktagen ab vollständigen Daten.

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Ergebnisse, auf die Sie sich verlassen können

Unser Einsteiger-Guide für Chemie, Pharma und Biotech: woran Sie Schätzung und Rechnung unterscheiden, sieben Fragen an jedes Ergebnis und sechs Fragen an jeden Anbieter. 8 Seiten.

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