Was ist die TTC-Schwelle?

Die Schwelle toxikologischer Bedenklichkeit beträgt nach ICH M7 1,5 Mikrogramm pro Tag für eine mutagene Verunreinigung bei lebenslanger Einnahme. Sie gilt, solange kein stoffspezifischer Grenzwert existiert. Bei kürzerer Behandlungsdauer erlaubt ICH M7 höhere Werte nach der Staffel für weniger als lebenslange Exposition.

Was bedeutet Klasse 3 genau?

Klasse 3 bedeutet: alarmierende Struktur, nicht verwandt mit der Struktur des Wirkstoffs, und keine mutagenen Daten vorhanden. ICH M7 stellt Ihnen zwei gleichwertige Wege zur Wahl. Entweder Sie begrenzen die Verunreinigung dauerhaft auf die akzeptable Aufnahme, üblicherweise die TTC-Schwelle, dann ist kein Test noetig. Oder Sie führen einen bakteriellen Mutagenitätstest durch: fällt er negativ aus, wird die Verunreinigung nach Klasse 5 umgestuft und wie eine gewöhnliche Verunreinigung behandelt, fällt er positiv aus, landet sie in Klasse 2 und bleibt auf TTC-Niveau begrenzt. Der Test ist also keine Pflicht, sondern der Weg aus der Begrenzung heraus. Klasse 3 ist ausdrücklich keine Entwarnung.

Ersetzt die Vorhersage den Ames-Test?

Nein. ICH M7 erlaubt, zwei sich ergänzende Vorhersagemethoden anstelle eines Tests zu verwenden, wenn beide negativ sind und die Begründung dokumentiert ist. Sobald eine der beiden anschlägt, steht der Test oder die Begrenzung an. Die Vorprüfung entscheidet also, welche Fälle überhaupt in den Test muessen.

Woher kommen die Strukturalarme?

Aus einem regelbasierten Satz mit SMARTS-Mustern, jeweils mit Mechanismus und Literaturstelle. Für den Nitrosamin-Alarm ist die Quelle die IARC-Monographienreihe, für den Alarm aromatisches Acetamid Benigni und Bossa 2006, für den Aminophenol-Alarm Bolton et al. 2000. Jeder Alarm ist damit nachlesbar, nicht nur behauptet.

Was passiert mit meiner Struktur?

Die übermittelte Struktur wird ausschliesslich zur Bearbeitung der Anfrage verarbeitet, nicht zu Trainingszwecken genutzt und mandantengetrennt gehalten. Die Verarbeitung findet in der EU statt, und auf Verlangen wird geloescht. Die vertragliche Verankerung steht im Auftragsverarbeitungsvertrag, nicht nur in diesem Absatz.

Kann ich eine ganze Kandidatenliste auf einmal prüfen?

Ja. Für Reihenprüfungen gibt es eine Stapelvariante, die dieselbe Einstufung für viele Strukturen in einem Aufruf liefert. Der Unterschied zur Einzelprüfung ist nur die Aufrufform, nicht das Verfahren.

Reicht das für eine Einreichung?

Die Ausgabe ist eine dokumentierte Vorhersage mit Methode, Mechanismus und Quelle und damit ein belastbarer erster Durchgang. Was daraus in einer Einreichung wird, entscheidet Ihre Bewertung. Wir liefern kein validiertes System, wir liefern die Unterlagen, mit denen Sie validieren.

ICH-M7-Vorpruefung von Nitrosamin-Verunreinigungen: was die Einstufung wirklich sagt

Autor: CovaSyn-Team, Expertinnen und Experten für Chemie und Analytik · Aktualisiert am 2026-08-03

Kurz und direkt

Eine ICH-M7-Vorpruefung beantwortet genau eine Frage: muss diese Verunreinigung wie ein mutagener Stoff behandelt werden oder nicht. Die vier unten gerechneten Beispiele zeigen das Ergebnismuster. Die drei Nitrosamine NDMA, NDEA und NMBA fallen in Klasse 2, also bekannte mutagene Karzinogene ohne nötige weitere Prüfung: Strukturalarm und statistisches Modell stimmen überein, die Konsequenz ist eine Begrenzung auf die TTC-Schwelle von 1,5 Mikrogramm pro Tag.

Der vierte Fall, Paracetamol, ist der interessante. Das Werkzeug findet zwei Strukturalarme, das statistische Modell widerspricht mit 0,17, und die Einstufung landet auf Klasse 3. Klasse 3 heisst nicht harmlos, sie heisst: alarmierende Struktur ohne mutagene Daten. Das ist die Klasse, die eine Entscheidung verlangt, nämlich eine dauerhafte Begrenzung auf TTC-Niveau oder einen bakteriellen Mutagenitätstest, der die Verunreinigung je nach Ergebnis nach Klasse 5 oder Klasse 2 verschiebt. Wer nur auf die Zahl des statistischen Modells schaut, übersieht sie.

Das gerechnete Ergebnis

Stoff	SMILES	ICH-M7-Klasse	Strukturalarme	Statistisches Modell	Vertrauen
NDMA (N-Nitrosodimethylamin)	CN(C)N=O	2	nitrosamine	0.6905	0.628
NDEA (N-Nitrosodiethylamin)	CCN(CC)N=O	2	nitrosamine	0.7215	0.656
NMBA (N-Nitroso-N-methyl-4-aminobuttersaeure)	CN(CCCC(=O)O)N=O	2	nitrosamine	0.8901	0.809
Paracetamol (Kontrollfall, kein Nitrosamin)	CC(=O)Nc1ccc(O)cc1	3	aromatic_amine_acetamide, aminophenol	0.1677	0.648

Gerechnet am 03.08.2026 mit covatox_ich_m7 gegen mcp.covasyn.com. Die Werte sind wörtliche Werkzeugausgaben, nicht redaktionell gerundet.

Warum reicht die Strukturwarnung allein nicht?

ICH M7 verlangt ausdrücklich zwei sich ergänzende Vorhersagemethoden, eine expertenregelbasierte und eine statistische. Der Grund steht im Ergebnis von Paracetamol: der Alarm aromatisches Acetamid trifft auf jede acetylierte aromatische Aminstruktur, unabhängig davon, ob der konkrete Stoff im Ames-Test positiv ist. Das statistische Modell trägt die Gegeninformation bei. Ein Werkzeug, das nur eine der beiden Seiten liefert, erzeugt entweder Fehlalarme oder übersieht Faelle.

Die Spalte Vertrauen im Ergebnis unten ist deshalb keine Zierde. Bei NMBA steht sie auf 0,81, weil beide Verfahren deutlich in dieselbe Richtung zeigen. Bei Paracetamol steht sie auf 0,65, obwohl zwei Alarme gefunden wurden, weil das statistische Modell dagegenhaelt. Diese Zahl ist die ehrlichste Angabe auf der ganzen Seite.

Was folgt aus Klasse 2 in der Praxis?

Klasse 2 bedeutet bekanntes mutagenes Karzinogen. Weitere Mutagenitätsprüfung entfällt, die Verunreinigung wird auf die TTC-Schwelle von 1,5 Mikrogramm pro Tag begrenzt, sofern kein stoffspezifischer Grenzwert vorliegt. Für die drei gezeigten Nitrosamine existieren stoffspezifische Grenzwerte der Behörden, die je nach Stoff niedriger liegen. Die Vorprüfung ersetzt diesen Blick in die aktuelle Behördenliste nicht, sie sagt Ihnen nur, dass Sie ihn brauchen.

Der Mechanismus, den das Werkzeug ausgibt, ist dabei nicht Beiwerk. CYP2E1-Aktivierung zum Diazoniumion mit anschliessender DNA-Alkylierung ist die Begründung, warum die gesamte Nitrosamin-Klasse so behandelt wird. Wer die Einstufung gegenüber einer Behörde vertreten muss, braucht diesen Satz, nicht nur die Klassennummer.

Wie schnell ist das im Alltag?

Die vier Läufe unten haben zusammen unter einer Minute gebraucht. Der Punkt ist nicht die Geschwindigkeit an sich, sondern dass eine Vorprüfung damit an den Anfang der Entscheidung rückt statt ans Ende. Eine Kandidatenliste aus zwanzig möglichen Abbauprodukten lässt sich vor der ersten Synthese durchsehen, nicht erst, wenn das Analytikergebnis vorliegt.

Häufige Fragen

Was ist die TTC-Schwelle?: Die Schwelle toxikologischer Bedenklichkeit beträgt nach ICH M7 1,5 Mikrogramm pro Tag für eine mutagene Verunreinigung bei lebenslanger Einnahme. Sie gilt, solange kein stoffspezifischer Grenzwert existiert. Bei kürzerer Behandlungsdauer erlaubt ICH M7 höhere Werte nach der Staffel für weniger als lebenslange Exposition.
Was bedeutet Klasse 3 genau?: Klasse 3 bedeutet: alarmierende Struktur, nicht verwandt mit der Struktur des Wirkstoffs, und keine mutagenen Daten vorhanden. ICH M7 stellt Ihnen zwei gleichwertige Wege zur Wahl. Entweder Sie begrenzen die Verunreinigung dauerhaft auf die akzeptable Aufnahme, üblicherweise die TTC-Schwelle, dann ist kein Test noetig. Oder Sie führen einen bakteriellen Mutagenitätstest durch: fällt er negativ aus, wird die Verunreinigung nach Klasse 5 umgestuft und wie eine gewöhnliche Verunreinigung behandelt, fällt er positiv aus, landet sie in Klasse 2 und bleibt auf TTC-Niveau begrenzt. Der Test ist also keine Pflicht, sondern der Weg aus der Begrenzung heraus. Klasse 3 ist ausdrücklich keine Entwarnung.
Ersetzt die Vorhersage den Ames-Test?: Nein. ICH M7 erlaubt, zwei sich ergänzende Vorhersagemethoden anstelle eines Tests zu verwenden, wenn beide negativ sind und die Begründung dokumentiert ist. Sobald eine der beiden anschlägt, steht der Test oder die Begrenzung an. Die Vorprüfung entscheidet also, welche Fälle überhaupt in den Test muessen.
Woher kommen die Strukturalarme?: Aus einem regelbasierten Satz mit SMARTS-Mustern, jeweils mit Mechanismus und Literaturstelle. Für den Nitrosamin-Alarm ist die Quelle die IARC-Monographienreihe, für den Alarm aromatisches Acetamid Benigni und Bossa 2006, für den Aminophenol-Alarm Bolton et al. 2000. Jeder Alarm ist damit nachlesbar, nicht nur behauptet.
Was passiert mit meiner Struktur?: Die übermittelte Struktur wird ausschliesslich zur Bearbeitung der Anfrage verarbeitet, nicht zu Trainingszwecken genutzt und mandantengetrennt gehalten. Die Verarbeitung findet in der EU statt, und auf Verlangen wird geloescht. Die vertragliche Verankerung steht im Auftragsverarbeitungsvertrag, nicht nur in diesem Absatz.
Kann ich eine ganze Kandidatenliste auf einmal prüfen?: Ja. Für Reihenprüfungen gibt es eine Stapelvariante, die dieselbe Einstufung für viele Strukturen in einem Aufruf liefert. Der Unterschied zur Einzelprüfung ist nur die Aufrufform, nicht das Verfahren.
Reicht das für eine Einreichung?: Die Ausgabe ist eine dokumentierte Vorhersage mit Methode, Mechanismus und Quelle und damit ein belastbarer erster Durchgang. Was daraus in einer Einreichung wird, entscheidet Ihre Bewertung. Wir liefern kein validiertes System, wir liefern die Unterlagen, mit denen Sie validieren.

Quellen

ICH M7(R2): Bewertung und Kontrolle DNA-reaktiver mutagener Verunreinigungen in Arzneimitteln zur Begrenzung des potenziellen kanzerogenen Risikos. Quelle der Klasseneinteilung 1 bis 5 und der TTC-Schwelle.
IARC Monographs: Quelle des Nitrosamin-Strukturalarms und des angegebenen Mechanismus.
Benigni R, Bossa C (2006): Struktur-Wirkungs-Beziehungen für aromatische Amine und Amide, Quelle des Acetamid-Alarms.

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