Ressource · Leitfaden
ICH-M7-Leitfaden
Vom SMILES zur Mutagenitäts-Tabelle, die für die Prüfung durch Ihre Fachleute bereitsteht: was ICH M7 (R2) verlangt und wie CovaSyn die Vorarbeit reproduzierbar und nachvollziehbar macht.
1. Was ICH M7 (R2) verlangt
ICH M7 (R2) ist die internationale Leitlinie zur Bewertung und Kontrolle DNA-reaktiver mutagener Verunreinigungen in Arzneimitteln. Sie definiert fünf Klassen (1: bekannte mutagene Karzinogene, 2: bekannte Mutagene mit unbekanntem kanzerogenem Potenzial, 3: alarmierende Strukturen ohne Mutagenitätsdaten, 4: alarmierende Strukturen, die auch im Wirkstoff oder in verwandten, im Ames-Test negativen Verbindungen vorkommen, 5: kein Strukturalarm oder ein Alarm mit ausreichenden Daten gegen Mutagenität). Für jede synthetische Verunreinigung erfolgt eine Bewertung durch zwei komplementäre QSAR-Methoden: ein regelbasiertes Expertensystem (etwa Derek Nexus) und ein statistisches System (etwa Sarah Nexus, Leadscope oder Bayes-basierte Modelle).
2. Klassischer Ablauf (Excel und manuelle Statistik)
Typischer Ablauf heute: SMILES von Hand aus Synthesenotizen übernehmen, in zwei getrennte Weboberflächen eingeben, Ergebnisse als CSV exportieren, in Excel zusammenführen, die Klassifikation nach dem ICH-M7-Entscheidungsbaum von Hand durchgehen, den Anwendungsbereich prüfen und die Tabelle für die Expertenprüfung aufbereiten. Das kostet Zeit, und die Reproduzierbarkeit nach Monaten ist schwach: Werkzeugversionen ändern sich, Eingaben weichen ab, und das Nachvollziehen von Ergebnissen wird zur Detektivarbeit.
3. Ablauf mit CovaSyn
Sie schicken uns die Liste Ihrer Strukturen. CovaSyn führt zwei komplementäre Bewertungen aus, leitet daraus eine vorläufige Einstufung ab (ohne Daten höchstens Klasse 3 oder 5; Klasse 1, 2 und 4 setzen Daten oder den Vergleich mit dem Wirkstoff voraus), dokumentiert den Anwendungsbereich je Vorhersage und liefert eine Tabelle, die Ihre Fachleute prüfen und freigeben. Gleiche Eingaben ergeben die gleichen Ausgaben.
4. Audit-Trail
Jeder Werkzeugaufruf wird mit Zeitpunkt, Werkzeug, Version, Ergebnisstatus und Schlüsselkennung protokolliert, Ausgaben tragen einen SHA-256-Hash. Die Protokolle sind als CSV oder JSON exportierbar. Damit lässt sich bei einer Inspektion nachvollziehen, welche Bewertung mit welcher Werkzeugversion entstanden ist.
5. Was menschlich bleibt
Substanzen der Klasse 3 (Strukturalarme vorhanden, Daten unzureichend) brauchen weiterhin die Prüfung durch qualifizierte Toxikologinnen oder Toxikologen. Klasse 1 und 2 (bekannte Mutagene) werden gemeldet, aber nicht automatisch blockiert; die Entscheidung bleibt bei Ihren Fachleuten aus Toxikologie, Qualitätssicherung und Zulassung. Klasse 5 (kein Strukturalarm) wird mit Audit-Trail als unauffällig gekennzeichnet; die Freigabe bleibt Teil Ihres Prozesses. Die Rechnung nimmt Ihren Fachleuten die Vorarbeit ab, die Entscheidung bleibt bei ihnen.
6. Einordnung nach GAMP 5 Kategorie 4
Der ICH-M7-Endpunkt lässt sich als GAMP 5 Kategorie 4 (konfiguriertes Produkt) einordnen, nicht als Kategorie 5 (individuell entwickelte Software). Die Validierung konzentriert sich damit auf Lastenheft (URS), Funktionsspezifikation (FS), Konfiguration, Risikobewertung und Abnahmetests, nicht auf Quellcode-Prüfungen. Für regulierte Umgebungen gibt es auf Wunsch (Enterprise) ein Validierungspaket mit Vorlagen für URS, Risikobewertung sowie IQ, OQ und PQ, das Ihre QA anpasst und unterschreibt. Die Validierung selbst findet in Ihrem Haus statt.
7. Grenzen
Das Werkzeug ersetzt keine qualifizierten Fachleute für Toxikologie. Es macht die Vorarbeit auditierbar und reduziert manuellen Aufwand. Die finale ICH-M7-Klassifizierung und die Einreichungsstrategie bleiben Verantwortung von QA und Regulatory Affairs. Hinweise zum Anwendungsbereich sind ernst zu nehmen: Strukturen außerhalb des Modellraums brauchen eine ausdrückliche Expertenbewertung.
Nächster Schritt
Sprechen Sie mit uns über Ihre Verunreinigungen.
Typische Laborfragen an öffentlich bekannten Wirkstoffen, jede Zahl berechnet und geprüft.